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Documento BOE-A-1993-17140

Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo, por el que se regula la evaluacin, autorizacin, registro y condiciones de dispensacin de especialidades farmacuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente.

TEXTO

Un aspecto fundam ental de la regulacin farmacutica es el de la evaluacin, autorizacin y registro de los medicamentos, especialmente en el caso de los de fabricacin industrial. Es el aspecto al que la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, dedica una mayor atencin, y donde el texto articulado encuentra un mayor grado de detalle. Tanto las directivas comunitarias como la Ley citada coinciden en la cuidadosa atencin que prestan a este aspecto de la intervencin sanitaria, pieza fundamental para el mutuo reconocimiento de las evaluaciones practicadas en los distintos Estados miembros de la Comunidad Europea y base para la realizacin del mercado interior farmacutico.

La principal novedad que introduce el presente Real Decreto, en relacin con las normas hasta ahora vigentes, es la regulacin unitaria de todos los medicamentos de fabricacin industrial, siguiendo en esto lo establecido por la Directiva 89/341/CEE.

El procedimiento regulado en el presente Real Decreto incorpora las previsiones de las garantas de calidad, seguridad, eficacia y correcta identificacin e informacin recogidas en la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento. De este modo se complementa y articula una de las principales orientaciones de la Ley, la de la promocin del uso racional del medicamento, en la que se centra su carcter innovador.

Merece destacarse tambin, en el diseo del procedimiento, una mayor clarificacin y unificacin de las responsabilidades, encomendando stas a la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios, sin perjuicio del asesoramiento y evaluacin llevados a cabo coordinadamente en el seno de la Comisin Nacional de Evaluacin de Medicamentos. Esta solucin no hace otra cosa que poner en prctica las previsiones de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, que responden, adems, a la necesidad de garantizar la seguridad jurdica de los solicitantes de autorizaciones y a la delimitacin neta de responsabilidades, que facilita la publicidad, objetividad y el eventual control judicial de los actos administrativos.

El presente Real Decreto se adopta en desarrollo de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, y tiene carcter de legislacin de productos farmacuticos a los efectos previstos en el artculo 149.1.16.de la Constitucin, y adecua la legislacin espaola a las Directivas del Consejo de las Comunidades Europeas 65/65/CEE, de 26 de enero, relativa a la aproximacin de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobre especialidades farmacuticas; 75/318/CEE, de 20 de mayo, relativa a la aproximacin de las legislaciones de los Estados miembros sobre normas y protocolos analticos, txico-farmacolgicos y clnicos en materia de pruebas de especialidades farmacuticas; 75/319/CEE, de 20 de mayo, relativa a la aproximacin de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobre especialidades farmacuticas; 78/25/CEE, de 12 de diciembre, relativa a la aproximacin de las legislaciones de los Estados miembros referentes a las materias que pueden aadirse a los medicamentos para su coloracin; 78/420/CEE, de 2 de mayo, de modificacin de la segunda Directiva 75/319/CEE, relativa a la aproximacin de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobre especialidades farmacuticas; 81/464/CEE, de 24 de junio, de modificacin de la Directiva 78/25/CEE, relativa a la aproximacin de las legislaciones de los Estados miembros sobre las materias que pueden aadirse a los medicamentos para su coloracin; 83/570/CEE, de 26 de octubre, de modificacin de las Directivas 65/65/CEE, 75/318/CEE y 75/319/CEE, relativas a la aproximacin de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobre especialidades farmacuticas; 87/19/CEE, de 22 de diciembre, por la que se modifica la Directiva 75/318/CEE, relativa a la aproximacin de las legislaciones de los Estados miembros sobre normas y protocolos analticos, txico-farmacolgicos y clnicos en materia de pruebas de especialidades farmacuticas; 87/21/CEE, de 22 de diciembre, por la que se modifica la Directiva 65/65/CEE, relativa a la aproximacin de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas sobre especialidades farmacuticas; 87/22/CEE, de 22 de diciembre, por la que se aproximan las medidas nacionales relativas a la comercializacin de medicamentos de alta tecnologa, en particular los obtenidos por biotecnologa; 89/341/CEE, de 3 de mayo, por la que se modifican las Directivas 65/65/CEE, 75/318/CEE y 75/319/CEE, relativas a la aproximacin de las disposiciones legales y administrativas sobre especialidades farmacuticas, y 92/26/CEE, de 31 de marzo, relativa a la clasificacin para su dispensacin de los medicamentos de uso humano, y a la Directiva de la Comisin de las Comunidades Europeas 91/507/CEE, de 19 de julio, por la que se modifica el anexo de la Directiva 75/318/CEE del Consejo, relativa a la aproximacin de las legislaciones de los Estados miembros sobre normas y protocolos analticos, toxico-farmacolgicos y clnicos en materia de pruebas de medicamentos.

En virtud de cuanto antecede, a propuesta del Ministro de Sanidad y Consumo, odos los sectores interesados, de acuerdo con el Consejo de Estado y previa deliberacin del Consejo de Ministros en su reunin del 21 de mayo de 1993,

D I S P O N G O :

Captulo I

Disposiciones generales

Artculo 1. Definiciones.

1. A los efectos de este Real Decreto se aplican las definiciones de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento.

2. Se entender por:

a) <Procedimiento multiestado>, el instaurado por la Comunidad Europea para promover el reconocimiento de las autorizaciones de comercializacin de medicamentos, concedidas por un Estado miembro segn las estrictas normas de evaluacin realizada por el primer Estado.

b) <Procedimiento de concertacin>, el establecido por la Comunidad Europea aplicable a medicamentos de alta tecnologa, en especial los obtenidos por procedimientos biotecnolgicos que se incluyen en el anexo I de este Real Decreto.

c) <Comit de Especialidades Farmacuticas>, el rgano establecido por la Comunidad Europea para intervenir en los procedimientos comunitarios de autorizacin de medicamentos.

Artculo 2. Ambito de aplicacin.

1. Las disposiciones del presente Real Decreto se aplicarn a todas las especialidades farmacuticas y a aquellos otros medicamentos de uso humano que, sin responder a la definicin de especialidad farmacutica, se fabriquen industrialmente, tanto en lo que se refiere a su autorizacin, previa evaluacin de las condiciones de calidad, seguridad y eficacia, como a su registro y condiciones de dispensacin

2. Los medicamentos para los que se solicite un procedimiento comunitario de autorizacin se regirn por lo dispuesto en los artculos 50 al 56.

Artculo 3. Medicamentos de alta tecnologa y biotecnologa.

Los medicamentos incluidos en el anexo I de este Real Decreto habrn de someterse al procedimiento de concertacin en los trminos previstos en el artculo 53. Esto no ser aplicable en aquellos casos en que el solicitante se comprometa por escrito a no comercializar en ningn otro pas de la Comunidad Europea en los prximos cinco aos, ni directamente, ni por un tercero con su consentimiento, un producto que contenga las mismas sustancias medicinales y acredite que no ha sido comercializado en ningn pas comunitario en los cinco aos precedentes.

Artculo 4. Carcter de la autorizacin de medicamentos.

1. Ningn medicamento tendr la consideracin de especialidad farmacutica, ni, en consecuencia, podr ser puesto en el mercado como tal, sin la previa autorizacin sanitaria de la Administracin General del Estado e inscripcin simultnea en el Registro de Especialidades Farmacuticas.

2. La autorizacin de medicamentos de fabricacin industrial es condicin previa a su comercializacin. Se conceder, previa evaluacin, por la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios, atendiendo a los criterios sealados en la Ley 25/1990, 20 de diciembre, del Medicamento, y disposiciones que la desarrollan.

3. Los medicamentos autorizados slo podrn comercializarse respetando las condiciones concretas establecidas en la resolucin administrativa.

4. Toda modificacin, transmisin y extincin de las autorizaciones de las especialidades farmacuticas deber constar en el Registro de Especialidades Farmacuticas que, a estos efectos, tendr, del mismo modo que la inscripcin, carcter constitutivo.

Artculo 5. Documentacin relativa a pruebas de medicamentos.

1. Las pruebas y ensayos que se practiquen con la finalidad de solicitar una autorizacin, habrn de realizarse con arreglo a protocolos bien definidos y sus responsables debern adoptar las medidas precisas para poder garantizar la adecuada calidad, fiabilidad y reproducibilidad de los resultados. Sobre ellos se fundamentar la atribucin de las propiedades al medicamento en la solicitud de autorizacin.

2. En particular, los expertos que elaboran los informes a los que se refiere el artculo 6 habrn de acreditar especialmente que en el desarrollo de las pruebas se han respetado las buenas prcticas de laboratorio, las buenas prcticas clnicas, y que en la experimentacin animal han sido observadas las obligaciones que establece la legislacin vigente.

3. En el anexo II de este Real Decreto se incluyen las normas y protocolos analticos, toxicolgicos, farmacolgicos y clnicos que deben cumplimentarse en la confeccin del expediente de registro.

Artculo 6. Intervencin de expertos.

1. De acuerdo con lo establecido en el anexo II, en la preparacin de la documentacin de registro intervendrn expertos que habrn de elaborar un informe crtico de evaluacin sobre los siguientes aspectos de la documentacin de registro:

a) Documentacin qumica, farmacutica y biolgica (pruebas analticas, qumicas, fsico-qumicas, biolgicas o microbiolgicas).

b) Documentacin toxicolgica y farmacolgica (pruebas preclnicas).

c) Documentacin clnica.

2. Segn sus cualificaciones, la funcin de estos expertos consistir en:

a) Evaluar los trabajos relacionados con su disciplina (anlisis, toxicologa, farmacologa y ciencias experimentales anlogas, ensayos clnicos) y emitir un juicio crtico sobre los resultados obtenidos.

b) Describir las comprobaciones que se hayan realizado, as como dictaminar especialmente:

1. En el caso del experto en la documentacin qumica, farmacutica y biolgica, si el producto guarda conformidad con la composicin declarada, proporcionando para ello todas las justificaciones pertinentes en relacin con los mtodos de control que utilizar el fabricante.

2. En el caso del experto en la documentacin toxicolgica o farmacolgica, cul es la toxicidad del producto y cules son sus propiedades farmacolgicas comprobadas.

3. En el caso del experto en la documentacin clnica, si ha podido encontrar en las personas tratadas con el producto los efectos correspondientes a los informes aportados por el solicitante; si el producto se tolera bien; qu posologa aconseja y cules son las eventuales contraindicaciones y efectos secundarios.

c) Justificar el recurso eventual a la documentacin bibliogrfica en las solicitudes abreviadas.

Captulo II

Autorizacin de especialidades farmacuticas

Seccin 1. Formato de las solicitudes

Artculo 7. Solicitud de autorizacin.

1. Con objeto de lograr la autorizacin sanitaria, el solicitante deber presentar la correspondiente solicitud de inscripcin en el Registro de Especialidades Farmacuticas de la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios, en los modelos previstos al efecto. Dichos modelos sern acordes con los que se establezcan en la Comunidad Europea y se irn actualizando conforme a los avances cientficos y tcnicos.

La documentacin se presentar, al menos, en la lengua espaola oficial del Estado.

De acuerdo con las orientaciones de las autoridades sanitarias de los Estados miembros de la Comunidad Europea, la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios determinar, no obstante, lo indicado en el prrafo anterior, la parte o partes de la documentacin que pueden presentarse en otro idioma y tambin determinar la parte o partes de la documentacin que pueden presentarse por medio de soportes distintos al papel, as como los sistemas de lectura que sean compatibles.

2. La solicitud habr de ir acompaada de las siguientes informaciones y documentos que se relacionan a continuacin, estructurados de la siguiente forma:

Primera parte

Resumen del expediente

A. Datos administrativos.

I. Datos referidos al solicitante de la autorizacin:

1. Nombre o razn social.

2. Domicilio o sede social.

3. Director tcnico del solicitante.

II. Datos referidos a la especialidad farmacutica:

1. Denominacin de la especialidad farmacutica.

2. Composicin cualitativa y cuantitativa.

3. Forma farmacutica.

4. Contenido de los envases propuestos.

5. Grupo teraputico solicitado.

6. Va de administracin.

7. Plazo de caducidad y condiciones de conservacin.

8. Condiciones de dispensacin.

III. Datos referidos a las sustancias medicinales:

1. Nombre o razn social del fabricante.

2. Domicilio o sede social del fabricante.

IV. Datos referidos a la fabricacin y control de la especialidad farmacutica, en los casos especiales en que proceda:

1. Nombre o razn social del laboratorio fabricante.

2. Domicilio o sede social del laboratorio fabricante.

3. Nombre del director tcnico.

4. Adems:

a) Nombre o razn social, domicilio o sede social y director tcnico de otros fabricantes, si los hubiera.

b) Nombre o razn social, domicilio o sede social y director tcnico del laboratorio importador, si difiere del titular.

V. Datos referidos a la comercializacin de la especialidad farmacutica, en los casos especiales en que proceda:

1. Nombre o razn social del laboratorio que va a comercializar la especialidad (si difiere del titular o del fabricante) y documento acreditativo de su autorizacin sanitaria.

2. Domicilio o sede social.

3. Nombre del director tcnico.

VI. Autorizaciones de fabricacin:

Documento acreditativo de que el o los fabricantes estn autorizados por las autoridades sanitarias del pas donde estuviera establecido y, si procede, copia del contrato de fabricacin.

VII. Situacin del registro de la especialidad farmacutica en otros pases:

1. Certificados de las autorizaciones del medicamento obtenidas en otros pases, as como copias de todos los resmenes de las caractersticas del producto (ficha tcnica) aprobados por los Estados miembros de la Comunidad Europea, y aquellas otras pendientes de resolucin.

B. Resumen de las caractersticas del producto.

I. Propuesta de resumen de las caractersticas del producto (ficha tcnica), segn el formato previsto en el anexo III de este Real Decreto.

II. Bocetos o maquetas del embalaje exterior, etiqueta y prospecto, as como copia de las especificaciones de los tipos de envase.

C. Informes de experto.

Segunda parte

Documentacin qumica, farmacutica y biolgica

Tercera parte

Documentacin toxicolgica y farmacolgica

Cuarta parte

Documentacin clnica

3. La solicitud habr de estar firmada por el solicitante y avalada con la firma del director tcnico del solicitante, que responder de la autenticidad de la documentacin.

4. Se acompaar a la solicitud una declaracin en la que se manifieste tener, en cantidad suficiente, muestras de las materias primas, productos intermedios, producto final y material de envasado primario y dosificadores para la realizacin de un control completo y para la validacin de los mtodos de control propuestos.

5. Si fueran necesarias comprobaciones analticas de las sustancias medicinales, excipientes o productos terminados, as como la verificacin de cuantos extremos se consideren precisos en la fabricacin y control del medicamento, la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios promover, a travs de los servicios correspondientes, una visita de inspeccin en la que se precintarn y recogern, en su caso, las muestras correspondientes, incluidas aquellas necesarias para pruebas contradictorias y dirimentes.

6. Cuando el solicitante desee presentar varias solicitudes de inscripcin en el Registro de Especialidades Farmacuticas, que contengan documentacin tcnica similar, podr presentar una solicitud completa y hacer referencia en las restantes a la documentacin que fuera idntica, siempre que la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios lo estime conveniente. Estas referencias slo podrn efectuarse respecto de la segunda, tercera y cuarta partes de la documentacin que se mencionan en el apartado 2 de este artculo.

7. Toda la documentacin a la que se refiere este artculo se presentar por duplicado; la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios remitir uno de los ejemplares al Centro Nacional de Farmacobiologa.

Artculo 8. Denominacin de la especialidad farmacutica.

1. La especialidad farmacutica habr de designarse por su nombre. En caso de que existan varias presentaciones y/o varias dosificaciones del mismo medicamento, en la denominacin deber figurar la forma farmacutica y/o la dosificacin (en su caso, lactantes, nios, adultos).

2. La denominacin de la especialidad farmacutica seguir los criterios establecidos en los artculos 15 y 16 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento.

3. El registro del nombre de una especialidad farmacutica en la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios no garantiza la explotacin exclusiva de la misma. La inscripcin deber cancelarse a peticin de parte interesada que acredite su derecho con arreglo a la legislacin de propiedad industrial, previo el oportuno procedimiento, en el que, en todo caso, se conceder audiencia al titular de la inscripcin.

Artculo 9. Requisitos que ha de reunir el solicitante.

El solicitante, futuro titular del registro de una especialidad farmacutica, deber estar establecido en la Comunidad Europea.

Si tiene su sede en Espaa, habr de estar inscrito en el Registro Unificado de Laboratorios. Si tiene su sede en otro pas de la Comunidad Europea, deber acreditar que est autorizado. En ambos casos, deber contar con los medios materiales y personales necesarios para cumplir las obligaciones establecidas en los artculos 34 a 38, ser el responsable del cumplimiento de las obligaciones derivadas de la autorizacin y constar como titular de la misma a los efectos previstos en el artculo 24.

Artculo 10. Contenido de los informes de experto.

1. Los informes de experto, que forman parte de la documentacin de la solicitud, contendrn una evaluacin crtica de la calidad del producto y de los estudios realizados en animales y seres humanos y debern poner de manifiesto todos los datos pertinentes para la evaluacin. Debern estar redactados de modo que puedan comprenderse las propiedades, calidad, especificaciones propuestas y mtodos de control, seguridad, eficacia, ventajas e inconvenientes del producto.

2. De los informes se desprender en particular:

a) Del informe sobre la documentacin qumica, farmacutica y biolgica, si el medicamento es conforme con la composicin declarada, presenta la adecuada calidad, los mtodos de control propuestos se ajustan al estado de los conocimientos cientficos del momento, la formulacin y forma farmacutica se adecuan a los fines propuestos y el envase es idneo para la correcta conservacin.

b) Del informe sobre la documentacin toxicolgica y farmacolgica, los efectos txicos y las propiedades farmacolgicas, adems de acreditar el cumplimiento de las buenas prcticas de laboratorio y de la legislacin vigente sobre experimentacin animal.

c) Del informe sobre la documentacin clnica, si el medicamento es eficaz y seguro para la indicacin o indicaciones propuestas y si la dosificacin prevista es la adecuada.

3. A cada uno de estos informes habrn de acompaarse los datos personales del experto, <currculum> acadmico y profesional, experiencia y relacin profesional que existe entre el experto y el solicitante. Los informes irn firmados por los expertos indicando el lugar y fecha de su edicin.

4. Al establecer el formato detallado del expediente de solicitud, la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios determinar la estructura y contenido que habrn de tener los informes, junto con tablas orientativas para recoger el resumen de los resultados de los ensayos.

Artculo 11. Solicitudes abreviadas.

1. Sin perjuicio del derecho relativo a la proteccin de la propiedad industrial y comercial, el Ministerio de Sanidad y Consumo establecer las normas apropiadas para permitir que un solicitante de autorizacin de un medicamento esencialmente similar a otro ya autorizado, respecto del cual no concurran los requisitos establecidos en el apartado 3 de este artculo pueda, con el consentimiento expreso del titular de la autorizacin, referir algunas partes de su solicitud al expediente original. El titular del referido expediente original deber proporcionar al solicitante las partes citadas para que ste pueda asumir la responsabilidad del medicamento.

2. La documentacin toxicolgica, farmacolgica y clnica podr ser sustituida por bibliografa cuando se trate de sustancias medicinales ya conocidas y suficientemente experimentadas, de forma que su eficacia, seguridad de uso y reacciones adversas sean ya conocidas y consten en la literatura cientfica.

3. Se admitir tambin una solicitud abreviada de todo o parte de la documentacin toxicolgica, farmacolgica y clnica, cuando el solicitante demuestre que el medicamento es esencialmente similar a otro ya autorizado en la Comunidad Europea, conforme a las normas comunitarias, y comercializado en Espaa, siempre que desde la primera autorizacin comunitaria hayan transcurrido al menos:

a) Diez aos para los medicamentos autorizados por el procedimiento de concertacin.

b) Seis aos en los dems casos.

4. No obstante lo establecido en los apartados anteriores, siempre habr de presentarse la documentacin qumica, farmacutica y biolgica completa y una demostracin de que el medicamento que se pretende registrar es intercambiable con el ya autorizado, manteniendo la misma eficacia y seguridad.

5. La Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios, de acuerdo con los criterios de la Comunidad Europea, establecer los requisitos especficos, respecto a la composicin, forma farmacutica, ensayos y dems aspectos que proceda, que debe cumplir el medicamento para que sea considerado esencialmente similar a otro autorizado.

6. El Ministerio de Sanidad y Consumo determinar aquellos productos biolgicos que no son susceptibles de autorizacin mediante solicitudes abreviadas.

Artculo 12. Asociaciones a dosis fijas.

Las asociaciones de medicamentos habrn de justificarse, conforme establece el artculo 30 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento. Particularmente, en las solicitudes de especialidades nuevas que contengan sustancias conocidas, pero no asociadas todava con fines teraputicos, se debern aportar los resultados de las pruebas toxicolgicas, farmacolgicas y clnicas relativas a la asociacin. Las pruebas relativas a cada componente individual podrn referirse a documentacin bibliogrfica.

En su conjunto, la documentacin presentada habr de demostrar las ventajas respecto a la utilizacin aislada de sus componentes.

Artculo 13. Solicitud simplificada carente de documentacin referida a la materia prima.

En las condiciones que establezca el Ministerio de Sanidad y Consumo, podr autorizarse la presentacin de solicitudes en las que los datos relativos al mtodo de fabricacin, al control de calidad durante la fabricacin y a la validacin del proceso de las materias primas se remitan a la documentacin presentada directamente por el fabricante de la materia prima. En estos casos el solicitante ha de recibir, al menos, la informacin necesaria para encontrarse en condiciones de certificar la conformidad de cada lote con las especificaciones autorizadas.

Las relaciones entre el solicitante y el fabricante de la materia prima constarn por escrito, aplicndose las normas previstas para la fabricacin por contrato. El fabricante de la materia prima se comprometer expresamente a garantizar la homogeneidad de los lotes y a no modificar el proceso de fabricacin o las especificaciones sin el consentimiento del solicitante. Dichas modificaciones requerirn autorizacin de la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios.

De conformidad con el artculo 14 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, la responsabilidad del fabricante de materias primas no excluye, en ningn caso, la plena responsabilidad del titular de la autorizacin.

Seccin 2.

Procedimiento

Artculo 14. Objetivos de la evaluacin de medicamentos.

El procedimiento de evaluacin de una solicitud de autorizacin de un medicamento tiene por objeto:

a) Verificar que las materias primas, los productos intermedios y el producto final son conformes a las especificaciones y que los mtodos de control utilizados por el fabricante y descritos en el expediente son adecuados.

b) Comprobar que el fabricante est en condiciones de llevar a cabo la fabricacin y de efectuar los controles segn los mtodos descritos en el expediente.

c) Garantizar la seguridad y eficacia valorando la relacin entre beneficio y riesgo.

d) Establecer, sobre la base de las pruebas y ensayos realizados, las condiciones en que se han de comercializar, a fin de garantizar un uso seguro y eficaz.

Artculo 15. Garanta de confidencialidad.

1. La solicitud de autorizacin, la documentacin que se acompae y los informes de evaluacin tendrn carcter confidencial. El deber de guardar secreto obliga a todos los que hayan intervenido en su tramitacin y evaluacin, incluso a los expertos a los que la Comisin Nacional de Evaluacin de Medicamentos solicite asesoramiento y a los laboratorios que colaboren en la realizacin de comprobaciones.

2. No obstante lo establecido en el apartado anterior, los informes de evaluacin podrn ser remitidos por la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios a las autoridades sanitarias de los Estados miembros de la Comunidad, siempre que exista causa justificada y se garantice la confidencialidad.

De igual modo se actuar en la cooperacin con terceros Estados con los que Espaa tenga suscritos convenios sobre evaluacin de medicamentos, con sujecin a los trminos establecidos en cada convenio.

3. La confidencialidad no impedir, sin embargo, la remisin de la informacin necesaria con fines de inspeccin que, en todo caso, respetar dicha confidencialidad.

Artculo 16. Plazos para la resolucin del procedimiento.

1. La Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios resolver concediendo o denegando la autorizacin sanitaria de la especialidad farmacutica, dentro del plazo de ciento veinte das desde la presentacin de la solicitud.

2. En casos excepcionales, este plazo podr prorrogarse por un perodo adicional de noventa das. La prrroga se notificar al interesado antes de la expiracin del plazo.

3. El cmputo de los plazos se interrumpir cuando para la evaluacin de la documentacin sean necesarias informaciones o pruebas complementarias que deba aportar el solicitante y comenzar a correr de nuevo una vez aportadas las informaciones o pruebas.

Si el solicitante no aportara las pruebas o documentos requeridos en el plazo fijado por la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios o, en su defecto, en el plazo de un mes, se advertir al solicitante que transcurridos tres meses se producir la caducidad del procedimiento, con archivo de las actuaciones.

Seccin 3.

Evaluacin del expediente

Artculo 17. Admisin a trmite.

1. A la vista de la documentacin exigida en la seccin 1., la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios efectuar su bastanteo y la comprobacin general de la solicitud.

2. Si la solicitud no cumpliera los requisitos sealados en los artculos de la referida seccin o no se hubiesen pagado las tasas legalmente establecidas se requerir al interesado para que en un plazo de diez das subsane las faltas o acompae los documentos preceptivos, con apercibimiento de que, si no lo hiciese, se archivar la solicitud sin ms trmite. Este incidente interrumpir el cmputo de los plazos.

3. A cada solicitud se asignar un nmero identificativo, consistente en las dos ltimas cifras del ao en que se presente, seguido de un nmero correlativo segn el orden de recepcin en el registro.

Artculo 18. Actuaciones de la Comisin Nacional de Evaluacin de Medicamentos durante la instruccin.

1. Conforme establece el apartado 5 del artculo 21 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, el expediente de solicitud ser sometido en su conjunto a la Comisin Nacional de Evaluacin de Medicamentos, ante la cual podr comparecer el interesado en defensa de su solicitud.

Las medidas que acuerde la Comisin Nacional de Evaluacin de Medicamentos para emitir su dictamen consultivo, en los trminos establecidos en este artculo y en el 21 de este Real Decreto, se tramitarn a travs de la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios.

Dicha Direccin General garantizar la coordinacin de todas las actividades de evaluacin, impulsar de oficio el procedimiento y adoptar las medidas necesarias para el cumplimiento de los plazos establecidos en el artculo 16.

2. Para el estudio de la documentacin, se podr recabar el asesoramiento de expertos con cualificaciones debidamente reconocidas en el mundo cientfico y profesional.

3. La Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios podr someter la especialidad farmacutica, sus materias primas, productos intermedios y otros componentes, a examen del Centro Nacional de Farmacobiologa, que, en caso de carecer de los medios necesarios o no poder cumplir con los plazos establecidos, deber acudir a otro laboratorio nacional o extranjero.

4. Cuando sea necesario, se someter la especialidad farmacutica, las materias primas, los productos intermedios y otros componentes a las comprobaciones analticas oportunas, de acuerdo con las previsiones del artculo siguiente. En todo caso, dichas comprobaciones se exigirn cuando se trate de medicamentos nuevos, cuando se necesiten especiales controles o comprobaciones o cuando, a juicio de la Comisin, sea preciso comprobar la capacidad del solicitante de garantizar el cumplimiento de las especificaciones en cada uno de los lotes del producto.

5. Toda la actuacin de la Comisin Nacional de Evaluacin de Medicamentos se documentar por escrito, conforme establece el artculo 55 de la Ley 30/1992, de 26 de noviembre, de Rgimen Jurdico de las Administraciones Pblicas y del Procedimiento Administrativo Comn.

Artculo 19. Comprobaciones analticas.

1. En caso de que, conforme a lo previsto en el apartado 5 del artculo 7 de este Real Decreto, fueran requeridas muestras de las materias primas, de los productos intermedios, del producto final y del material de envasado el solicitante las proporcionar en cantidad suficiente, en un plazo que no exceder de quince das, para su evaluacin en el Centro Nacional de Farmacobiologa, que emitir dictamen de evaluacin en el plazo de dos meses a partir de la recepcin de las muestras. Este dictamen se remitir a la Comisin Nacional de Evaluacin de Medicamentos.

2. El Centro Nacional de Farmacobiologa, a travs de la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios, podr encargar la realizacin de todas o parte de las comprobaciones a un laboratorio nacional o extranjero cuando carezca de medios o no pueda cumplir los plazos.

Artculo 20. Informe de evaluacin.

1. Treinta das antes del cumplimiento del plazo al que se refiere el artculo 16, la Comisin Nacional de Evaluacin de Medicamentos elaborar un dictamen y, si procede, un comentario del expediente sobre los resultados de las pruebas qumicas, farmacuticas, biolgicas o microbiolgicas, de las toxicolgicas y farmacolgicas y de las clnicas y trasladar todo lo actuado a la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios.

2. El dictamen de evaluacin habr de mantenerse actualizado.

Artculo 21. Audiencia.

1. Elaborado el dictamen de evaluacin, la Direccin General de Farmacia y Prod

uctos Sanitarios dar vista de lo actuado al solicitante, concedindole un plazo no inferior a diez das ni superior a quince para que alegue y presente los documentos y justificaciones que estime pertinentes.

2. En sus alegaciones el interesado podr solicitar una nueva revisin del expediente por parte de la Comisin Nacional de Evaluacin de Medicamentos, aportando las informaciones complementarias que considere relevantes.

Asimismo, el solicitante podr solicitar la presentacin de alegaciones orales ante la Comisin Nacional de Evaluacin de Medicamentos. Esta comunicar al solicitante la fecha en que deber comparecer.

3. La Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios podr acordar la realizacin de pruebas adicionales o la modificacin de algunas de las especificaciones de la documentacin qumica, farmacutica y biolgica, as como de las condiciones de comercializacin propuestas por el solicitante. Este trmite producir los efectos previstos en el apartado 3 del artculo 16 hasta que se haya cumplimentado.

4. A peticin del solicitante se podr acordar la realizacin de un anlisis contradictorio, cuando los motivos del informe desfavorable se fundamenten, total o parcialmente, en los resultados de los anlisis practicados conforme al artculo 19. El anlisis contradictorio se realizar en el Centro Nacional de Farmacobiologa o en el laboratorio que hubiese practicado los primeros anlisis, siguiendo las instrucciones del tcnico que el solicitante designe, en presencia del responsable de la evaluacin analtica, en la fecha que determine el Director del Centro Nacional de Farmacobiologa o del laboratorio de que se trate.

Si contina la disconformidad, la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios designar un perito que practique un nuevo anlisis, el cual se llevar a efecto en presencia de todos los tcnicos que hayan intervenido con anterioridad.

Para garanta de los interesados, y para facilitar la realizacin de los anlisis contradictorios, el Centro Nacional de Farmacologa o el designado al efecto conservar, durante tres meses, ejemplares suficientes de producto.

La realizacin de este incidente interrumpir el cmputo de los plazos.

5. La Comisin Nacional de Evaluacin de Medicamentos emitir dictamen definitivo de evaluacin en el plazo de veinte das, a contar desde la presentacin de las alegaciones.

Artculo 22. Resolucin del procedimiento.

1. Transcurrido el plazo a que se refiere el artculo anterior sin que el solicitante presente escrito alguno o formule alegaciones, se formular, sin ms trmite, propuesta de resolucin.

2. Fuera del caso previsto en el apartado anterior, la propuesta de resolucin se formular en los diez das siguientes a la recepcin del dictamen definitivo de evaluacin a que se refiere el artculo anterior.

3. A la vista de la propuesta a que se refieren los apartados anteriores, la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios adoptar la resolucin que proceda. Contra dicha resolucin podr interponerse recurso ordinario en el plazo de un mes, de conformidad con lo establecido en el artculo 114 de la Ley 30/1992, de 26 de noviembre, de Rgimen Jurdico de las Administraciones Pblicas y del Procedimiento Administrativo Comn.

4. Si la resolucin concediera la autorizacin sanitaria, el solicitante presentar, si procede, su solicitud de fijacin de precios y comenzar la tramitacin del procedimiento conforme a lo previsto en el Real Decreto 271/1990, de 23 de febrero, sobre reorganizacin de la intervencin de precios de los medicamentos de uso humano, finalizado el cual se efectuarn, en su caso, los trmites previstos en el Real Decreto 83/1993, de 22 de enero, por el que se regula la seleccin de los medicamentos a efectos de su financiacin por el Sistema Nacional de Salud.

Seccin 4.

Contenidos y efectos de la resolucin

Artculo 23. Condiciones de la autorizacin sanitaria.

La resolucin a la que se refiere el artculo anterior determinar las condiciones sanitarias de comercializacin de una especialidad farmacutica que vendrn establecidas por:

a) Condiciones de dispensacin conforme a lo establecido en el artculo 29.

b) Ficha tcnica aprobada, que constituye la informacin esencial de la especialidad.

c) Prospecto y etiquetado.

d) Contenido del envase, adecuado a las indicaciones y duracin del tratamiento previsto.

e) Condiciones especiales de distribucin, si procede.

f) Nmero definitivo de registro.

Artculo 24. Contenido de la autorizacin de comercializacin.

1. En el documento de autorizacin debern figurar, al menos, los siguientes datos:

a) Denominacin de la especialidad.

b) Nmero de registro.

c) Composicin cuantitativa y cualitativa completa.

d) Forma farmacutica.

e) Grupo teraputico.

f) Formatos autorizados con sus respectivos Cdigos Nacionales.

g) En su caso, precios autorizados.

h) Inclusin y modalidad, en su caso, o exclusin de la prestacin farmacutica de la Seguridad Social, con cargo a sta o a fondos estatales afectos a la sanidad, conforme a lo establecido en el artculo 94 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, y disposiciones que lo desarrollan.

i) Condiciones de conservacin y caducidad.

j) Condiciones de dispensacin.

k) Nombre y direccin del titular de la autorizacin.

l) Nombre y direccin del fabricante, en su caso.

m) Nombre y direccin del comercializador, en su caso.

2. A esta autorizacin habr que acompaar preceptivamente los textos y dems caractersticas de la ficha tcnica, prospecto y etiquetado.

3. Simultneamente a la autorizacin de la especialidad, se inscribir en el Registro de Especialidades Farmacuticas con el nmero definitivo.

4. Cada nmero de registro se referir nicamente a una composicin, una forma farmacutica, una dosis por unidad de administracin y una presentacin para la venta. Si existieran en un mismo registro varios formatos o tamaos de envase autorizados, a cada uno se le asignar un Cdigo Nacional.

En el caso de una especialidad que deba administrarse con un aplicador exclusivo que permite ser utilizado repetidas veces, podr admitirse en el mismo registro una presentacin con aplicador y otra sin l, asignando un Cdigo Nacional a cada una de las presentaciones.

Artculo 25. Denegacin de la autorizacin.

La resolucin que deniegue la autorizacin de una especialidad farmacutica habr de fundarse en alguna de las causas establecidas en el artculo 23 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, debiendo informarse al interesado de los recursos y de los plazos para interponerlos.

Artculo 26. Conservacin del expediente.

El titular de la autorizacin de una especialidad farmacutica deber mantener actualizado el expediente aportado para obtener aqulla, incorporando al mismo cuantos datos, informes o modificaciones tecnolgicas impongan los avances de la ciencia y los procedimientos de correcta fabricacin y control.

Artculo 27. Publicacin.

Las autorizaciones de especialidades farmacuticas se publicarn trimestralmente y a efectos informativos en el <Boletn Oficial del Estado>, recogiendo el nmero de registro, el nombre de la especialidad, la composicin en sustancias medicinales, el nombre del titular de la autorizacin las condiciones de prescripcin y dispensacin y, en su caso, el precio autorizado.

Artculo 28. Responsabilidad.

La autorizacin de una especialidad farmacutica se concede sin perjuicio de la responsabilidad civil o penal del fabricante y, en su caso, del titular de la autorizacin de comercializacin.

Artculo 29. Condiciones de dispensacin.

1. Como norma general, los medicamentos slo se dispensarn con receta. En particular, se autorizarn con receta mdica aquellos medicamentos en los que concurran alguna de las causas siguientes, segn la evaluacin de la documentacin que acompaa a la solicitud:

a) Que revistan peligro directo o indirecto para la salud en las condiciones normales de empleo, si se utilizan sin control mdico.

b) Que se utilicen frecuentemente, y de forma muy considerable, en condiciones anormales de utilizacin y ello pueda suponer, directa o indirectamente, un peligro para la salud.

c) Que contengan sustancias o preparados de dichas sustancias cuya actividad y/o efectos secundarios no se conocen con detalle.

d) Que se administren por va parenteral, salvo casos excepcionales.

2. Dentro de las especialidades farmacuticas, cuya dispensacin requiere prescripcin facultativa, existirn las siguientes subcategoras:

a) Dispensable con receta ordinaria.

b) Dispensable con receta para tratamientos de larga duracin.

c) Sujetas a condiciones especiales de prescripcin.

d) Sujetas a condiciones restringidas de prescripcin y/o dispensacin reservada a determinados medios especializados.

3. Se incluirn en el grupo de medicamentos sometidos a condiciones especiales de prescripcin aquellos que:

a) Contengan, en dosis no liberadas, una sustancia estupefaciente o psicotrpica.

b) Puedan ser objeto, en caso de utilizacin anormal, de riesgo considerable de abuso medicamentoso, puedan provocar toxicodependencia o ser desviados para usos ilegales.

c) Contengan alguna sustancia que, por su novedad o propiedades, pueda ser incluida en este grupo preventivamente.

4. Se autorizarn con condiciones restringidas de prescripcin y/o dispensacin aquellas especialidades farmacuticas que:

a) Por sus propiedades farmacolgicas, su novedad o inters para la salud pblica puedan quedar reservadas a tratamientos que se prestan en el medio hospitalario.

b) Se empleen en el tratamiento de patologas que se deben diagnosticar en un medio hospitalario o institucin con medios adecuados de diagnstico, aunque su administracin y seguimiento puedan realizarse fuera del hospital o de la institucin.

c) Se destinen a pacientes ambulatorios, pero su empleo pueda producir efectos adversos muy graves, lo cual requiere, en su caso, la prescripcin por un mdico especialista y una vigilancia especial durante el tratamiento.

5. Las decisiones de incluir un medicamento dentro de las categoras de prescripcin con condiciones especiales o restringidas habr de fundamentarse en alguna de las causas enumeradas en este artculo.

6. No obstante lo establecido en el apartado 1, podrn autorizarse especialidades que no requieren prescripcin facultativa en los casos que establece el artculo 31 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento.

En particular, la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios, podr establecer excepciones a la aplicacin de los apartados anteriores, teniendo en cuenta la dosis mxima nica o la dosis mxima diaria, la dosificacin, la forma farmacutica, determinados envases y otras condiciones de utilizacin que garanticen el uso adecuado del medicamento.

Artculo 30. Autorizaciones sometidas a condiciones especiales.

En la autorizacin se podrn imponer las siguientes condiciones:

a) Exigir para los envases determinadas medidas de seguridad que prevengan la produccin de accidentes, especialmente en relacin con la infancia y personas con capacidad disminuida.

b) Limitar la vigencia de la autorizacin por un perodo de tiempo determinado y revisable en funcin de los resultados que se obtengan con la utilizacin del medicamento valorado tras oportunos estudios.

c) Realizar nuevos estudios analticos, toxicolgicos farmacolgicos o clnicos e informar de los resultados cuando el medicamento se haya autorizado por motivos de inters pblico, a pesar de necesitar una evaluacin ms completa.

d) Cuando concurran motivos de salud pblica, el Ministerio de Sanidad y Consumo podr someter a autorizacin previa cada lote de fabricacin de medicamentos inmunolgicos y de productos biolgicos, en particular de aqullos fabricados con nuevas tecnologas, tecnologas modificadas o que presenten un carcter de novedad para un fabricante determinado, as como exigir, antes de su puesta en circulacin, la presentacin de muestras de cada lote de medicamentos hemoderivados.

Los referidos controles se considerarn realizados, cuando ante el Ministerio de Sanidad y Consumo se acredite documentalmente que el lote ha sido conformado por la autoridad competente de otro Estado miembro de la Comunidad Europea.

Artculo 31. Alteracin del rgimen de autorizacin.

Las condiciones de la autorizacin de una especialidad farmacutica podrn ser modificadas en los trminos establecidos en el artculo 25 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento.

Estas resoluciones se acordarn previo dictamen de la Comisin Nacional de Evaluacin de Medicamentos, una vez instruido el procedimiento con audiencia del interesado. Contra las resoluciones de la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios, podr interponerse recurso ordinario en el plazo de un mes de conformidad con lo establecido en el artculo 114 de la Ley 30/1992, de 26 de noviembre, de Rgimen Jurdico de las Administraciones Pblicas y del Procedimiento Administrativo Comn.

Artculo 32. Validez temporal.

1. La autorizacin de las especialidades farmacuticas tendr una validez de cinco aos, revalidable por iguales perodos, previa peticin del interesado al menos tres meses antes del vencimiento.

La revalidacin de la autorizacin comportar, en su caso, la revaluacin del expediente, actualizado conforme al avance del estado tcnico y cientfico.

2. El incumplimiento de la revalidacin en el plazo previsto dar lugar a la extincin de la autorizacin, previa instruccin del oportuno procedimiento con audiencia del interesado.

Artculo 33. Convalidacin anual de la intencin de comercializacin.

1. No obstante lo establecido en el artculo anterior, la autorizacin deber ser convalidada todos los aos previa solicitud de su titular en cualquier da del mes de noviembre, mediante escrito dirigido a la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios, que contenga una declaracin simple de intencin de comercializacin.

La declaracin a la que se refiere este artculo incluye el compromiso formal de mantener las especialidades en el mercado.

La Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios acusar recibo, con lo que quedar convalidada para el ao siguiente, sin perjuicio de lo dispuesto en el artculo 39.

2. La declaracin podr presentarse tambin mediante personacin del interesado en la dependencia correspondiente de la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios, que recoger testimonio de dicha voluntad, del que se dar copia al interesado.

3. El incumplimiento de este trmite de declaracin dar lugar a la extincin de la autorizacin previa instruccin del correspondiente procedimiento con audiencia del interesado.

Captulo III

Obligaciones del titular de la autorizacin

Artculo 34. Obligacin de observar las condiciones de la autorizacin.

1. El titular de una autorizacin de una especialidad farmacutica est obligado a observar en la comercializacin, adems de las obligaciones generales que seala la legislacin vigente, las condiciones en las que se concedi la autorizacin de comercializacin.

2. Cualquier modificacin de las condiciones de la autorizacin establecidas en los artculos 23 y 24, as como la de los procedimientos de fabricacin y los controles no podrn realizarse sin autorizacin.

Artculo 35. Obligacin de respetar la continuidad en el servicio.

1. Los titulares de la autorizacin adoptarn las medidas necesarias para que la especialidad sea comercializada en el curso del ao que sigue a su autorizacin y habrn de comunicar a la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios la fecha prevista para la fabricacin del primer lote comercial, as como su puesta en el mercado, a fin de que quede constancia en el expediente de registro y pueda verificarse la realizacin de los controles sobre el producto acabado, de acuerdo con los mtodos descritos en la documentacin del registro.

2. La fecha prevista para la puesta en el mercado de la especialidad ser asimismo comunicada por el titular de la autorizacin a las Comunidades Autnomas, las cuales informarn a la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios de la efectiva comercializacin de la misma.

3. Si la comercializacin de la especialidad no se realizara en el plazo previsto en el apartado anterior, la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios, previa instruccin del procedimiento con audiencia del interesado, podr proceder a la anulacin del registro.

Artculo 36. Obligacin de actualizar el expediente y el procedimiento de fabricacin.

1. Conforme establece el artculo 26, el titular de una autorizacin deber actualizar el expediente con arreglo al estado de la ciencia y de la tcnica.

2. En particular, el titular de la autorizacin deber tener en cuenta, con relacin a los mtodos de control, los avances de la tcnica y el progreso de la ciencia e introducir las modificaciones necesarias para que la especialidad sea controlada segn mtodos cientficos generalmente aceptados. Estas modificaciones habrn de ser aprobadas por el Ministerio de Sanidad y Consumo.

3. La no actualizacin del expediente podr ser causa de suspensin o revocacin de la autorizacin, previa instruccin del procedimiento con audiencia del interesado.

Artculo 37. Obligacin de promover el uso racional del medicamento e informar de las reacciones adversas.

1. El titular de la autorizacin est obligado a difundir entre los profesionales sanitarios, como mnimo, la ficha tcnica de la especialidad, junto con las informaciones que establece el apartado 5 del artculo 19 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento. Adems deber enviar la ficha tcnica a la Comunidad Autnoma correspondiente.

2. El titular de la autorizacin mantendr debidamente registradas las reacciones adversas que le sean comunicadas. Este registro estar a disposicin de las autoridades inspectoras.

3. El titular de la autorizacin notificar sin demora al Ministerio de Sanidad y Consumo y a la Comunidad Autnoma correspondiente, toda reaccin adversa no prevista en el expediente y, en caso necesario, propondr las modificaciones oportunas en la ficha tcnica, etiquetado y prospecto.

Artculo 38. Obligacin de informar de la retirada de lotes del mercado.

El titular de la autorizacin de un medicamento deber comunicar a la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios, a las Comunidades Autnomas y a las autoridades de todos los pases donde se haya distribuido, con la rapidez adecuada a cada caso y exponiendo los motivos, toda accin emprendida para retirar un lote del mercado.

Captulo IV

Procedimiento para la suspensin y revocacin de la autorizacin

Artculo 39. Causas de suspensin y revocacin. Medidas preventivas.

1. La Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios podr acordar la suspensin o revocacin de la autorizacin de una especialidad farmacutica, por las causas previstas en el artculo 26 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento. La resolucin se dictar en el plazo mximo de noventa das, previa instruccin del oportuno procedimiento, con audiencia al interesado. Contra dicha resolucin podr interponerse recurso ordinario en el plazo de un mes, de conformidad con lo establecido en el artculo 114 de la Ley de Rgimen Jurdico de las Administraciones Pblicas y del Procedimiento Administrativo Comn.

2. Podr imponerse la suspensin temporal por tiempo no superior a un ao en los casos c), d), f) y h) del artculo 26 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento. La suspensin ser levantada una vez hayan sido corregidos los defectos que la motivaron, previa visita de inspeccin.

3. Tambin proceder la suspensin preventiva, hasta que se resuelva el procedimiento de suspensin o revocacin, cuando esta medida se fundamente en motivos de salud pblica. Se impondr mediante resolucin motivada incluso inmediatamente antes de la incoacin del procedimiento. En estos casos, el interesado habr de retirar del mercado el producto a su costa, sin perjuicio de una actuacin de la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios cuando la urgencia del caso lo requiera. Los gastos que ocasionen estas medidas corrern a cargo del interesado.

4. Con independencia de los procedimientos de suspensin o revocacin, la Direccin General de Farmacia y productos Sanitarios puede prohibir la comercializacin de los lotes de una especialidad que incumplan las normas vigentes.

Artculo 40. Procedimiento.

1. En el procedimiento de suspensin o revocacin se seguirn los trmites previstos para el registro de especialidades farmacuticas, salvo que, con carcter previo al informe de la Comisin Nacional de Evaluacin de Medicamentos, el Centro Nacional de Farmacobiologa o la Comisin Nacional de Farmacovigilancia hayan de emitir dictamen consultivo, segn lo establecido en el apartado primero del artculo 27 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento.

2. Los procedimientos de suspensin o revocacin son compatibles con los sancionadores cuando en la causa de suspensin o revocacin concurran conductas tipificadas en la Ley.

3. La suspensin o revocacin de medicamentos autorizados por el procedimiento de concertacin se acordar previo dictamen del Comit de Especialidades Farmacuticas, conforme a lo establecido en el apartado 3 del artculo 51.

4. Las resoluciones de suspensin y revocacin que se adopten se publicarn en el <Boletn Oficial del Estado>, sern notificadas al Comit de Especialidades Farmacuticas y, en lo que pueda afectar a la salud pblica de terceros pases, se pondrn en conocimiento de la Organizacin Mundial de la Salud.

Captulo V

Modificaciones y suspensiones voluntarias en el Registro

Seccin 1.

Modificaciones del titular y el fabricante

Artculo 41. Transmisin y modificacin del fabricante.

1. Estn sometidos a autorizacin por parte de la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios:

a) Las transferencias o transmisiones de especialidades farmacuticas registradas.

b) Todo cambio en el fabricante o fabricantes de la especialidad farmacutica autorizada, aunque no cambie el titular de la autorizacin.

2. La concesin del cambio en el titular de la autorizacin, sin que se produzcan modificaciones en el fabricante, exigir en el adquirente, adems de los requisitos establecidos en el artculo siguiente, reunir las condiciones establecidas en el artculo 9 y contar con los medios personales y materiales necesarios para cumplir las obligaciones recogidas en los artculos 34 a 38.

3. Los cambios que hayan de introducirse en las condiciones de la autorizacin de la especialidad farmacutica, a causa de la transferencia o cambio de fabricante, se regirn por lo establecido en la seccin segunda de este captulo.

4. Las modificaciones a las que se refiere esta seccin, que se pretendan introducir durante la tramitacin del procedimiento de autorizacin de un medicamento, se regirn por los criterios de esta seccin y motivarn una tramitacin incidental, que interrumpir los plazos establecidos en el artculo 16.

La resolucin que deniegue los cambios solicitados, por considerar que en el nuevo adquirente no concurren las condiciones legales del titular o fabricante de la especialidad, paralizar la tramitacin del procedimiento de autorizacin sanitaria. Dentro de los tres meses siguientes a esta notificacin, el solicitante podr renunciar a las modificaciones solicitadas, con lo que seguir adelante la tramitacin del procedimiento de autorizacin.

Transcurridos tres meses sin la comunicacin de la renuncia, se producir la caducidad del procedimiento con archivo de las actuaciones.

Artculo 42. Requisitos de la solicitud y procedimiento.

1. Las solicitudes de modificacin del titular o del solicitante de una autorizacin de comercializacin incluirn las informaciones previstas en los prrafos I y II del apartado A y en los prrafos I y II del apartado B del artculo 7.2 de este Real Decreto y, adems:

a) Documento de la autorizacin, en su caso, objeto de la transferencia.

b) Documento pblico en el que se fundamenta la transferencia.

c) Declaracin del adquirente de obligarse a cumplir las condiciones a que est sometida la autorizacin incluyendo las de respetar los mtodos de fabricacin y control.

d) En caso de que el fabricante difiera del adquirente, contrato de fabricacin por terceros.

2. En los casos de concentracin o fusin entre varios laboratorios, los interesados podrn presentar la solicitud de transferencia antes de que se haya consumado la concentracin, acompaando el acuerdo adoptado. En estos casos la autorizacin se conceder bajo la condicin suspensiva de la realizacin definitiva del acuerdo, que habr de comunicarse a la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios y a la Comunidad Autnoma correspondiente.

3. Las solicitudes de modificacin del fabricante incluirn las informaciones de los prrafos III y IV del apartado A del artculo 7.2 y, adems:

a) Documentacin acreditativa de las autoridades sanitarias de que el fabricante est autorizado para realizar la actividad que se solicita y de que dispone de los medios apropiados para ello.

b) En su caso, contrato de fabricacin por terceros.

c) Informaciones de la segunda parte del apartado 2 del artculo 7. No ser necesario presentar esta informacin si se acredita documentalmente que el fabricante dispone de la informacin actualizada presentada para el registro de la especialidad farmacutica.

d) Informe de los controles efectuados por el fabricante para asegurar el cumplimiento de los mtodos de control y garantizar que el medicamento fabricado cumple con las especificaciones autorizadas.

4. Los cambios de titular y fabricante se solicitarn aportando los datos recogidos en los apartados anteriores.

5. Se podrn dictar normas adicionales acerca del formato que han de tener las solicitudes de transferencia. La autorizacin se conceder previa visita de inspeccin, si procede, con audiencia de los interesados.

Artculo 43. Obligacin de garantizar la continuidad en el servicio.

Cuando, como consecuencia de una transferencia o cambio del fabricante, se suspenda la comercializacin, el nuevo titular de la autorizacin adoptar las medidas necesarias para cumplir lo previsto en el artculo 35 de este Real Decreto.

Seccin 2.

Modificaciones en la especialidad farmacutica

Artculo 44. Modificaciones incluidas en esta seccin.

Estn sujetos a autorizacin por la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios, por los procedimientos previstos en los artculos 45 y 46, las siguientes modificaciones en el expediente de Registro de las Especialidades Farmacuticas ya autorizadas:

1. Modificaciones de las sustancias activas. Las solicitudes que se realicen bajo este epgrafe se referirn a la supresin o sustitucin de sustancias medicinales y/o a modificaciones en el proceso de produccin que puedan influir en las caractersticas de las sustancias activas presentes en la especialidad, siempre que supongan una mejora teraputica.

2. Modificacin de las indicaciones teraputicas.

3. Modificacin de la informacin sustancial de la ficha tcnica.

Las solicitudes que se realicen bajo este epgrafe se referirn a las que, para su aprobacin, requieran evaluacin de trabajos cientficos, tales como: modificacin de pautas posolgicas o formas de aplicacin de la especialidad, cambios en los apartados de contraindicaciones, efectos adversos, precauciones, entre otros.

4. Modificacin en la dosificacin de la especialidad.

Las solicitudes que se realicen bajo este epgrafe se referirn a ajustes en la dosificacin de la especialidad motivados por la evolucin racional hacia concentraciones ms eficaces o ms seguras, como consecuencia del mayor conocimiento del medicamento y, eventualmente, resultados de farmacovigilancia.

5. Modificacin de la forma farmacutica.

Las solicitudes que se realicen bajo este epgrafe se referirn a modificaciones de la forma farmacutica dentro de la misma va, motivadas por una mejora de las condiciones de administracin o de la estabilidad.

6. Modificacin no sustancial de la informacin de la ficha tcnica.

7. Modificacin de los excipientes.

8. Modificacin de los materiales de envasado y acondicionamiento.

Las solicitudes que se realicen bajo este epgrafe se referirn a cambios en el material de acondicionamiento con trascendencia analtica, que afecten a instrumentos de dosificacin o materiales empleados en la fabricacin de los envases.

9. Modificacin de los formatos autorizados.

Las solicitudes que se realicen bajo este epgrafe se referirn a la concesin de nuevos formatos o a la supresin de los ya autorizados.

10. Modificacin del proceso de fabricacin o control.

Las solicitudes que se realicen bajo este epgrafe incluirn los cambios en los mtodos de fabricacin o control previstos en la documentacin qumica, farmacutica, biolgica y microbiolgica, originados por los avances de la tcnica y el progreso de la ciencia, as como la introduccin de las modificaciones necesarias para que la especialidad farmacutica sea controlada segn mtodos cientficos generalmente aceptados.

11. Modificaciones en la informacin del etiquetado y del prospecto.

Artculo 45. Procedimiento ordinario.

1. Requerir autorizacin por el procedimiento ordinario de registro y, por tanto, dictamen de la Comisin Nacional de Evaluacin de Medicamentos cualquier modificacin de una especialidad farmacutica, ya registrada, que afecte a:

a) Las sustancias medicinales.

b) La indicacin teraputica.

c) La informacin sustancial de la ficha tcnica.

d) La dosificacin.

e) La forma farmacutica.

f) Los excipientes.

y cualquier otra modificacin que pueda afectar a la biodisponibilidad de una especialidad farmacutica ya registrada.

2. Los cambios en los excipientes, que no modifiquen la biodisponibilidad del producto, se autorizarn, segn lo previsto en el artculo siguiente, por la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios, que podr solicitar, cuando sea necesario, los asesoramientos oportunos.

3. Los cambios a que se refieren los apartados anteriores se solicitarn segn el formato previsto para la solicitud de registro, aunque slo habrn de aportar las modificaciones introducidas junto con los informes de experto que evaluen la conveniencia de estos cambios.

Artculo 46. Procedimiento abreviado.

1. Las modificaciones del registro que se limiten a las informaciones no sustanciales de la ficha tcnica, al etiquetado o al prospecto, y cualquier otra no incluida en el artculo anterior, se solicitarn por escrito motivado en el que se justificarn las causas de los cambios que pretenden introducirse, acompaando, en su caso, los datos o informaciones que actualicen el expediente.

2. La Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios resolver despus de solicitar, cuando sea necesario, los asesoramientos oportunos.

La resolucin se adoptar en un plazo mximo de noventa das a partir de la presentacin de la solicitud. Contra dicha resolucin podr interponerse recurso ordinario en el plazo de un mes, de conformidad con lo establecido en el artculo 114 de la Ley de Rgimen Jurdico de las Administraciones Pblicas y del Procedimiento Administrativo Comn.

Seccin 3.

Suspensiones voluntarias de la comercializacin

Artculo 47. Suspensin temporal.

Adems del caso previsto en el artculo 39, se podrn autorizar suspensiones temporales de la comercializacin de una especialidad farmacutica, cuando el titular de la autorizacin justifique su solicitud en motivos tecnolgicos, cientficos, o cualesquiera otros proporcionados, siempre que no produzcan lagunas teraputicas.

Captulo VI

Evaluacin, autorizacin y registro de otros medicamentos de fabricacin industrial de uso humano

Artculo 48. Envase clnico.1. La Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios podr autorizar que en determinados casos las especialidades farmacuticas puedan ser acondicionadas en envase clnico que contenga un nmero de unidades notablemente superior al autorizado para su venta al pblico.

2. La Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios establecer:

a) Los medicamentos susceptibles de envase clnico.

b) El nmero de unidades de contenido de los envases clnicos segn la forma farmacutica adoptada para su administracin.

3. Adems de las menciones exigidas por los reglamentos sobre etiquetado, tendr que figurar en caracteres claramente visibles: <prohibida su venta al detalle>.

4. En ningn caso los envases clnicos podrn comercializarse como medicamentos prefabricados.

Artculo 49. Alrgenos.

1. Los alrgenos empleados en la elaboracin de vacunas antialrgicas habrn de evaluarse, autorizarse y registrarse adecuando lo previsto en los captulos anteriores a sus caractersticas particulares.

2. La preparacin y las garantas de identificacin e informacin se regirn por lo dispuesto en el artculo 8 del Real Decreto 288/1991, de 8 de marzo, por el que se regulan los medicamentos inmunolgicos de uso humano.

3. El Ministerio de Sanidad y Consumo aprobar las disposiciones particulares sobre las condiciones de registro de los alrgenos.

Captulo VII

Procedimientos comunitarios. Cooperacin con los Estados miembros de la Comunidad Europea

Artculo 50. Mutuo reconocimiento de autorizaciones espaolas en el procedimiento multiestado.

Cuando el titular de una autorizacin de una especialidad obtenida en Espaa desee ampliar dicha autorizacin al menos a dos Estados miembros de la Comunidad Europea, informar a la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios y le transmitir las actualizaciones del expediente original que pretenda presentar acompaadas de los preceptivos informes de experto, indicando los pases en los que se pretende produzca efectos la solicitud multiestado. La Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios remitir copia del informe de evaluacin actualizado a los Estados miembros destinatarios de la solicitud.

En caso de oposicin, la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios remitir copia del informe de evaluacin al Comit de Especialidades Farmacuticas.

Artculo 51. Espaa como Estado destinatario en una solicitud de mutuo reconocimiento por el procedimiento multiestado.

1. Cuando Espaa sea destinataria de una solicitud de mutuo reconocimiento por el procedimiento multiestado, la Comisin Nacional de Evaluacin de Medicamentos emitir su informe teniendo debidamente en cuenta el informe de evaluacin, actualizado, emitido por el Estado autorizante.

2. Si existieran motivos para no conceder la autorizacin, una vez agotados los medios ordinarios de cooperacin con el primer autorizante, la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios presentar las objeciones motivadas al Comit de Especialidades Farmacuticas.

3. Recibido el dictamen del Comit de Especialidades Farmacuticas, sin ms trmite que la audiencia al interesado, se formular propuesta de resolucin que ser adoptada por la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios en el plazo de sesenta das desde la recepcin del dictamen. Esta resolucin habr de ser notificada al Comit de Especialidades Farmacuticas.

Artculo 52. Participacin en el procedimiento de concertacin.

Cuando el Estado espaol sea destinatario de un procedimiento de concertacin y no acte como ponente, resolver, una vez emitido el informe del Comit de Especialidades Farmacuticas, de acuerdo con la forma prevista en el apartado 3 del artculo anterior, siendo en este caso el plazo de treinta das a partir de la recepcin del dictamen.

Artculo 53. Participacin del Estado espaol como ponente en el procedimiento de concertacin.

1. Cuando la solicitud de autorizacin se refiera a un medicamento de los incluidos en la lista A del anexo I, y el Estado espaol acte como ponente, la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios se asegurar de que el interesado remite al Comit de Especialidades Farmacuticas copia del expediente completo y actualizado de la solicitud de autorizacin, y a los miembros del Comit un resumen del expediente que incluya el resumen de las caractersticas del producto y los informes de experto.

Durante la evaluacin se seguir el procedimiento ordinario, pero se realizar en cooperacin con aquellos Estados miembros que hayan sido designados como componentes, emitiendo en colaboracin con ellos el informe de evaluacin, que se notificar al resto de los pases destinatarios.

La Comisin Nacional de Evaluacin de Medicamentos pondr los medios adecuados para aprobar su informe de modo que el Comit de Especialidades Farmacuticas pueda emitir su dictamen treinta das antes de que expire el plazo al que se refiere el artculo 16.

2. Emitido el dictamen del Comit de Especialidades Farmacuticas se seguirn los trmites establecidos en el apartado 3 del artculo 51, siendo en este caso el plazo de treinta das a partir de la recepcin del dictamen.

Artculo 54. Notificacin al Comit de Especialidades Farmacuticas.

Cuando la solicitud no se someta al procedimiento de concertacin por el motivo al que alude el artculo 3, la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios notificar al Comit de Especialidades Farmacuticas la solicitud presentada conforme a lo establecido en el apartado 2 del artculo 7, junto con la propuesta de ficha tcnica.

El titular de una autorizacin concedida segn este artculo informar a la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios de cualquier solicitud que presente dentro de los cinco aos siguientes, directamente o con su consentimiento, en cualquier otro Estado miembro de la Comunidad Europea, siempre que tenga por objeto un producto que contenga la misma sustancia medicinal obtenida por medio del mismo procedimiento de sntesis y se someter el asunto al Comit de Especialidades Farmacuticas para que emita el correspondiente dictamen.

Artculo 55. Procedimiento de concertacin para los medicamentos de alta tecnologa.

1. Cuando, a peticin del interesado, la Comisin Nacional de Evaluacin de Medicamentos considere que la especialidad se encuentra incluida en la lista B del anexo I de este Real Decreto, someter la cuestin al Comit de Especialidades Farmacuticas a travs de la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios. En caso de que el Comit de Especialidades Farmacuticas considere que la solicitud no est incluida dentro del mbito del procedimiento de concertacin, se seguirn los trmites previstos en los artculos 17 y siguientes.

2. La consulta al Comit de Especialidades Farmacuticas interrumpir el cmputo del plazo, que no se reanudar hasta que se haya recibido opinin de dicho Comit.

3. Cuando el Comit de Especialidades Farmacuticas admita la solicitud al procedimiento de concertacin y una vez emitido su dictamen, se proceder conforme al apartado 3 del artculo 51, siendo en este caso el plazo de treinta das a partir de la recepcin del dictamen.

Artculo 56. Suspensin o retirada de la autorizacin de medicamentos autorizados por el procedimiento de concertacin.

Antes de acordar la retirada o suspensin de un medicamento autorizado conforme al procedimiento de concertacin, ser preciso solicitar dictamen al Comit de Especialidades Farmacuticas.

No obstante lo establecido en el prrafo anterior, en casos de urgencia, la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios podr acordar la suspensin preventiva de la autorizacin hasta que se haya resuelto lo conveniente, una vez recibido el dictamen del Comit de Especialidades Farmacuticas.

Artculo 57. Solicitudes de inters comunitario.

Cuando la Comisin Nacional de Evaluacin de Medicamentos considere que una solicitud de autorizacin es de inters comunitario, someter la cuestin al Comit de Especialidades Farmacuticas, a travs de la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios. Recibido el dictamen del Comit, se proceder conforme establece el apartado 3 del artculo 51.

Artculo 58. Mutuo reconocimiento de las evaluaciones.

1. Se reconoce validez a la evaluacin de especialidades farmacuticas practicada conforme a las normas comunitarias.

2. Cuando un solicitante presente una solicitud para el procedimiento de autorizacin nacional de una especialidad farmacutica ya autorizada en otro Estado miembro de la Comunidad Europea, se podr solicitar del Estado que concedi la primera autorizacin el informe de evaluacin actualizado. Esta solicitud interrumpir el plazo de la tramitacin hasta que se reciba el citado informe.

3. Una vez hechas las comprobaciones que se consideren necesarias, la Comisin Nacional de Evaluacin de Medicamentos emitir informe reconociendo validez a la evaluacin practicada por el primer Estado miembro.

4. Si la Comisin Nacional de Evaluacin de Medicamentos considerara que existen motivos que impiden el reconocimiento, y una vez agotados los medios de cooperacin con el primer autorizante, remitir la cuestin al Comit de Especialidades Farmacuticas a travs de la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios para que emita dictamen. Esta solicitud interrumpir el cmputo del plazo hasta que se reciba el dictamen del Comit de Especialidades Farmacuticas.

5. Recibido dicho dictamen, se formular propuesta de resolucin, previa audiencia del interesado y seguir la tramitacin ordinaria.

Disposicin adicional primera. Carcter bsico.

El presente Real Decreto se adopta en desarrollo de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, y es legislacin de productos farmacuticos a los efectos previstos en el artculo 149.1.16. de la Constitucin.

Disposicin adicional segunda. Aplicacin a medicamentos y productos homeopticos.

La aplicacin del presente Real Decreto a la evaluacin, autorizacin y registro de los medicamentos y productos homeopticos se ajustar a las disposiciones que, en desarrollo de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, acuerde el Gobierno.

Disposicin adicional tercera. Empleo de colorantes.

Slo se podrn emplear en la fabricacin de medicamentos los colorantes expresamente autorizados que se relacionan en el anexo IV.

Las condiciones de pureza y mtodos de anlisis para su control sern los establecidos en el Real Decreto 3177/1983, de 16 de noviembre, por el que se aprueba la Reglamentacin tcnico sanitaria de aditivos alimentarios, y disposiciones que lo complementan y desarrollan.

Para los medicamentos no se distinguir entre colorantes para la coloracin en la masa y en superficie y colorantes para la coloracin slo en superficie.

Disposicin adicional cuarta. Desestimacin presunta.

Cuando la solicitud del interesado no sea objeto de resolucin expresa en el plazo que corresponda, se entender que queda desestimada.

Disposicin transitoria primera. Aplicacin del procedimiento de registro.

Slo se aplicar el procedimiento de registro establecido en el presente Real Decreto a las solicitudes que se presenten cuando haya entrado en vigor.

Disposicin transitoria segunda. Revisin de los expedientes de registro.

Los titulares de las autorizaciones de comercializacin revisarn los expedientes de registro conforme a lo establecido en el presente Real Decreto.

En particular, presentarn en el acto de la revalidacin quinquenal las informaciones debidamente actualizadas a las que se refiere el apartado 2 del artculo 7, excepto las previstas en las partes segunda, tercera y cuarta de dicho artculo.

Disposicin transitoria tercera. Acuerdos de revisin de especialidades autorizadas.

Se autoriza a la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios a suscribir acuerdos con los representantes de la industria farmacutica para la revisin sistemtica de las especialidades autorizadas con anterioridad a la entrada en vigor de este Real Decreto.

Disposicin derogatoria nica. Derogacin normativa.

Quedan derogados los artculos 31, 33 al 50 y 59 al 64 del Decreto 2464/1963, de 10 de agosto, por el que se regulan los laboratorios de especialidades farmacuticas y el registro, distribucin y publicidad de las mismas; el Decreto 1416/1973, de 10 de mayo, sobre regulacin del registro farmacutico; el Real Decreto 3152/1977, de 7 de noviembre, por el que se da nueva regulacin al registro de especialidades farmacuticas; el artculo segundo, a), del Real Decreto 2730/1981, de 19 de octubre, sobre registro de las especialidades farmacuticas publicitarias; el Real Decreto 424/1988, de 29 de abril, de reforma del procedimiento de registro de especialidades farmacuticas y otras normas sobre medicamentos, y cuantas normas de igual o inferior rango se opongan a lo dispuesto en el presente Real Decreto.

Disposicin final primera. Publicacin de directrices sobre el anexo II.

El Ministerio de Sanidad y Consumo podr publicar directrices relativas al anexo II, sobre calidad, seguridad y eficacia, de acuerdo con las orientaciones que dicte la Comunidad Europea.

Disposicin final segunda. Facultades de desarrollo.

Se faculta al Ministro de Sanidad y Consumo para dictar las disposiciones necesarias para la ampliacin y desarrollo del presente Real Decreto.

Disposicin final tercera. Actualizacin de los anexos.

Se faculta al Ministro de Sanidad y Consumo para actualizar los anexos de este Real Decreto conforme al avance de los conocimientos cientficos y tcnicos de acuerdo con las orientaciones del Derecho Farmacutico comunitario.

Dado en Madrid a 21 de mayo de 1993.

JUAN CARLOS R.

El Ministro de Sanidad y Consumo,

JOSE ANTONIO GRIAN MARTINEZ

ANEXO I

Lista de medicamentos sometidos al procedimiento comunitario de concertacin

A. Medicamentos obtenidos a partir de los procedimientos biotecnolgicos siguientes:

1. Tecnologa del ADN recombinante.

2. Expresin controlada de genes que codifican protenas biolgicamente activas en procariotas o eucariotas, incluidas las clulas transformadas de mamferos.

3. Mtodos basados en hibridomas y anticuerpos monoclonales.

B. Otros medicamentos de alta tecnologa:

1. Otros procedimientos biotecnolgicos que constituyan una innovacin de importancia en opinin de la autoridad competente.

2. Medicamentos cuyo nuevo modo de administracin constituye, en opinin de la autoridad competente, una innovacin importante.

3. Medicamentos que contengan una sustancia nueva o para una indicacin totalmente nueva que, en opinin de la autoridad competente, presente un inters importante en el plano teraputico.

4. Medicamentos nuevos a base de radioistopos que, en opinin de la autoridad competente, presenten un inters importante en el plano teraputico.

5. Medicamentos cuya fabricacin se base en procedimientos que, en opinin de la autoridad competente, presente un avance tcnico importante como, por ejemplo, la electroforesis bidimensional en microgravedad.

ANEXO II

Normas y protocolos analticos, toxicolgicos farmacolgicos y clnicos en materia de pruebas de medicamentos

INTRODUCCION

Los datos y documentos que acompaan a las solicitudes de autorizacin sanitaria, de conformidad con el artculo 7 de este Real Decreto, se presentarn en cuatro partes, respetando los requisitos que se exponen en el presente anexo y teniendo en cuenta las directrices publicadas por la Comisin de las Comunidades Europeas en el volumen II (<Nota explicativa para los solicitantes de autorizaciones de comercializacin de medicamentos de uso humano en los Estados miembros de la Comunidad Europea>), de las normas sobre medicamentos de uso humano de la Comunidad Europea.

Al confeccionar el expediente para la solicitud de autorizacin sanitaria, los solicitantes debern tener en cuenta las directrices comunitarias sobre calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos publicadas en el volumen III de las normas sobre medicamentos de uso humano en la Comunidad Europea y en sus suplementos, directrices sobre la calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos de uso humano.

En la solicitud deber incluirse toda la informacin til para la evaluacin del medicamento, tanto si resulta favorable al producto como si no. En particular, se proporcionarn todos los datos pertinentes sobre toda prueba o ensayo, farmacolgico o clnico, incompleto o abandonado en relacin con el medicamento. Por otra parte, a fin de hacer un seguimiento de la evaluacin de riesgos y beneficios despus de haberse concedido la autorizacin sanitaria, debern enviarse a las autoridades competentes todas las modificaciones que se hayan producido en los datos del expediente, toda nueva informacin que no figure en la solicitud original y todos los informes de farmacovigilancia.

En los apartados generales del presente anexo aparecen los requisitos para todas las categoras de medicamentos. Adems, hay apartados que contienen requisitos especficos adicionales aplicables a los radiofrmacos y a los medicamentos biolgicos, como las vacunas, los sueros, las toxinas, los alrgenos y los medicamentos derivados de la sangre y plasma humanos. Los requisitos especficos adicionales para los medicamentos biolgicos se aplicarn tambin a los medicamentos obtenidos mediante los procedimientos mencionados en la lista A y en el prrafo 1. de la lista B del anexo I de este Real Decreto.

Habr de acreditarse que en la experimentacin animal se han observado las disposiciones legales.

PRIMERA PARTE

RESUMEN DEL EXPEDIENTE

A. Datos administrativos.

El medicamento objeto de la solicitud deber identificarse por su nombre y el nombre de la sustancia o sustancias medicinales (principio o principios activos), junto con la forma farmacutica, el modo de administracin, la dosificacin y la presentacin final, incluido el envase.

Se har constar el nombre y domicilio del solicitante junto con el nombre y domicilio de los fabricantes y los locales implicados en las distintas fases de la produccin (incluido el fabricante del producto terminado y el fabricante o los fabricantes del principio o los principios activos), as como, cuando proceda, el nombre y domicilio del importador.

El solicitante comunicar el nmero de volmenes de documentacin que enva en apoyo de la solicitud e indicar, en su caso, las muestras que adjunta.

Se adjuntarn a los datos administrativos copias de la autorizacin del laboratorio, la lista de los pases en los que se haya concedido la autorizacin, copias de todos los resmenes de las caractersticas del producto aprobados por los Estados miembros de la Comunidad Europea y la lista de los pases donde se haya presentado la solicitud.

B. Resumen de las caractersticas del producto.

El solicitante propondr un resumen de las caractersticas del producto de conformidad con el anexo III de este Real Decreto.

Adems, el solicitante deber proporcionar muestras o maquetas del envase, las etiquetas y los prospectos del medicamento de que se trate.

C. Informes de expertos.

De conformidad con el artculo 6 de este Real Decreto, las partes farmacutica, farmacotoxicolgica y clnica del expediente completo debern contar con un informe de experto.

El informe de experto consistir en una evaluacin crtica de la calidad del producto y de los estudios realizados en animales y seres humanos y deber poner de manifiesto todos los datos pertinentes para la evaluacin. Deber estar redactado de modo que el lector pueda comprender las propiedades, calidad, especificaciones propuestas y mtodos de control, seguridad y eficacia, ventajas e inconvenientes del producto.

Todos los datos importantes se resumirn en un apndice al informe del experto, incluyendo, siempre que sea posible, tablas y grficos. El informe de experto y los resmenes contendrn referencias cruzadas precisas a la informacin que figure en la documentacin principal.

Cada informe de experto ser elaborado por una persona con la debida formacin y experiencia. El experto lo firmar y fechar; se adjuntar al informe una breve resea sobre la titulacin, formacin y experiencia profesional del experto. Se har constar la relacin profesional que guarda el experto con el solicitante.

SEGUNDA PARTE

PRUEBAS QUIMICAS, FARMACEUTICAS Y BIOLOGICAS DE LOS MEDICAMENTOS

Todos los procedimientos analticos estarn en consonancia con los avances cientficos ms recientes, y se tratar de procedimientos validados; se proporcionarn los resultados de los estudios de validacin.

Todos los procedimientos debern describirse de forma detallada con objeto de que puedan reproducirse las pruebas de control que se efecten cuando se soliciten; deber, asimismo, describirse con el necesario detalle todo aparato o equipo especial que pueda utilizarse, acompaando la descripcin, cuando sea posible, con esquemas. La frmula de los reactivos deber completarse, en su caso, con el mtodo de preparacin. En el caso de procedimientos analticos incluidos en la farmacopea europea o en la farmacopea de un Estado miembro de la Comunidad Europea, esta descripcin podr sustituirse por una referencia precisa a la farmacopea en cuestin.

Para determinar la aplicacin de las farmacopeas, tngase en cuenta lo establecido por el apartado cuarto del artculo 55 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento.

A. Composicin cualitativa y cuantitativa de los componentes.

Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorizacin segn lo dispuesto en la segunda parte del apartado 2 del artculo 7 de este Real Decreto se presentarn con arreglo a las siguientes disposiciones:

1. Composicin cualitativa.

a) Se entender por <composicin cualitativa> todos los componentes del medicamento, la designacin o descripcin:

1. De la sustancia o sustancias medicinales.

2. Del componente o componentes del excipiente, cualquiera que sea su naturaleza o la cantidad utilizada, incluyendo los colorantes, conservantes, adyuvantes, estabilizadores, espesantes, emulsionantes, correctores del sabor, aromatizantes, etctera.

3. Los componentes de la cobertura exterior de los medicamentos (cpsulas de gelatina blanda o dura, etctera) que vayan a ser ingeridos o administrados al paciente de otra forma.

Estas indicaciones debern complementarse con toda informacin til sobre el envase y, en su caso, la manera de abrirlo o cerrarlo, y debern tambin describirse detalladamente los dispositivos que se emplearn para utilizar o administrar el medicamento y que se suministrarn junto con l.

b) Cuando se trate de equipos reactivos que deban ser marcados radiactivamente tras el suministro por el fabricante, se considerar que el principio activo es aquella parte de la formulacin cuyo propsito es transportar o unirse al radionucleido. Se harn constar los pormenores de la fuente de radionucleidos. Adems, se indicar cualquier compuesto esencial para el marcaje radiactivo.

En un generador, tanto los radionucleidos padre como hijo, se considerarn principios activos.

2. Se entender por <terminologa usual> que debe ser empleada para la designacin de los componentes de la especialidad farmacutica.

1. Cuando se trate de productos que figuren en la farmacopea europea o, en su defecto, en la farmacopea de algn Estado miembro en la Comunidad Europea, la denominacin principal recogida en el encabezamiento de la correspondiente monografa con referencia a la farmacopea de que se trate.

2. Para los restantes productos, la denominacin comn internacional recomendada por la Organizacin Mundial de la Salud, que podr ir acompaada de otra denominacin comn o, en su defecto, de la denominacin cientfica exacta; los productos que carezcan de denominacin comn internacional o denominacin cientfica exacta se designarn mediante referencia a su origen y al modo de obtencin, completndose estos datos con cualquier otra observacin de utilidad, si ello fuere necesario.

3. Para los colorantes, la designacin por el indicativo <E> conforme a las previsiones de la disposicin adicional segunda de este Real Decreto.

3. Composicin cuantitativa.

a) Para proporcionar la <composicin cuantitativa> de todos los principios activos del medicamento ser preciso, segn la forma farmacutica, especificar la masa o el nmero de unidades de actividad biolgica, bien sea por dosis o por unidad de masa o de volumen, de cada principio activo.

Las unidades de actividad biolgica se emplearn en las sustancias que no pueden definirse en trminos qumicos. Cuando la Organizacin Mundial de la Salud haya definido una unidad de actividad biolgica, es sta la que deber usarse. En los casos en los que no se haya definido una unidad internacional, las unidades de actividad biolgica se expresarn de forma que proporcionen informacin inequvoca sobre la actividad de la sustancia.

Siempre que sea posible, se indicar la actividad biolgica por unidad de masa.

Se expresar tambin, como informacin adicional:

1. En el caso de inyectables, la masa o las unidades de actividad biolgica de cada principio activo contenido en el recipiente unitario, teniendo en cuenta, si es necesario, el volumen utilizable del producto tras la reconstitucin.

2. En los medicamentos que se administren en forma de gotas, la masa o las unidades de actividad biolgica de cada principio activo contenido en el nmero de gotas correspondiente a un miligramo o a un gramo de preparacin.

3. Cuando se trate de jarabes, emulsiones, suspensiones, granulados o cualquier otra presentacin farmacutica que se administre en dosis, la masa o las unidades de actividad biolgica de cada principio activo por dosis.

b) Los principios activos presentes en forma de compuestos o derivados se designarn cuantitativamente por su masa total y, si fuera necesario o procedente, por la masa de la fraccin o fracciones activas de la molcula.

c) Si se trata de medicamentos que contienen un principio activo en relacin con el cual se curse por primera vez, en cualquier Estado miembro, una solicitud de autorizacin sanitaria, la composicin cuantitativa de un principio activo que sea una sal o un hidrato se expresar sistemticamente en trminos de masa de la fraccin o fracciones activas en la molcula. En todos los medicamentos autorizados subsiguientemente en los Estados miembros se indicar la composicin cuantitiva del mismo modo para el mismo principio activo.

d) Los datos cuantitativos de los productos alergnicos se expresarn en unidades de actividad biolgica, salvo cuando se trate de productos alergnicos bien definidos, en cuyo caso la concentracin podr expresarse en masa/unidad de volumen.

e) El requisito de expresar el contenido en principios activos en trminos de masa de las fracciones activas, como se ha indicado en el prrafo c) anterior, no es obligatorio para los radiofrmacos. Cuando se trate de radionucleidos, la radiactivicad se expresar en bequerelios, fijando la fecha y, si fuera necesario, la hora, haciendo referencia al uso horario. Deber indicarse el tipo de radiacin. 4. Desarrollo farmacutico.

a) Se explicar la eleccin de la composicin, los constituyentes y el recipiente, as como la funcin prevista de los excipientes en el producto acabado. Esta explicacin se justificar con datos cientficos relativos al desarrollo galnico. Deber indicarse la sobredosificacin en la fabricacin y se dar una justificacin de ello.

b) En el caso de radiofrmacos, deber incluirse una resea sobre la pureza qumica o radioqumica y su relacin con la biodistribucin.

B. Descripcin del mtodo de preparacin.

1. La descripcin de mtodos de preparacin que deber acompaar a la solicitud de autorizacin se redactar de forma que ofrezca una idea clara del carcter de las operaciones efectuadas.

Con este fin, dicha descripcin deber incluir como mnimo:

1. Una referencia a las diferentes fases del proceso de fabricacin que permita apreciar si los procedimientos utilizados para producir la presentacin farmacutica han podido provocar una alteracin de los componentes.

2. En caso de fabricacin en serie, informacin completa sobre las medidas adoptadas para garantizar la homogeneidad del producto acabado.

3. La frmula real de fabricacin, con indicacin cuantitativa de todas las sustancias que se hayan utilizado, pudindose, no obstante, indicar las cantidades del excipiente de forma aproximada, en la medida en que la presentacin farmacutica lo exija; se har mencin de las sustancias que desaparezcan en el transcurso del proceso de fabricacin; deber indicarse y justificarse toda sobredosificacin en la fabricacin.

4. La indicacin de aquellas fases del proceso de fabricacin en las que se hayan efectuado tomas de muestras con objeto de llevar a cabo anlisis de control, cuando de otros datos que aparezcan en los documentos adjuntos a la solicitud de autorizacin se desprenda que dichos anlisis son necesarios para el control de calidad del producto acabado.

5. Estudios experimentales de validacin del procedimiento de fabricacin cuando ste sea poco habitual o sea de importancia decisiva para el producto.

6. En el caso de productos estriles, los pormenores de los procedimientos aspticos o los procesos de esterilizacin que se empleen.

2. En el caso de los equipos reactivos radiofarmacuticos <kits>, en la descripcin del mtodo de preparacin debern figurar tambin datos sobre la fabricacin del equipo y sobre el tratamiento final recomendado para producir el medicamento radiactivo.

En el caso de los radionucleidos, se comentarn las reacciones nucleares que intervengan.

C. Control de los materiales de partida.

1. A los efectos del presente apartado, se entender por <materiales de partida> todos los componentes del medicamento y, si fuera necesario, del envase, tal y como se establece en el apartado A.1.

En el caso de:

1. Un principio activo que no est descrito en la farmacopea europea ni en la farmacopea de un Estado miembro de la Comunidad Europea, o de

2. Un principio activo descrito en la farmacopea europea o en la farmacopea de un Estado miembro de la Comunidad Europea, si se prepara siguiendo un mtodo que pueda dejar impurezas no mencionadas en la monografa de la farmacopea, y cuya calidad no pueda ser controlada convenientemente por esta monografa, que haya sido fabricado por una persona distinta del solicitante, este ltimo podr disponer que el fabricante de dicho principio proporcione directamente a las autoridades competentes la descripcin del control de calidad durante la fabricacin y de la validacin del proceso. En este caso, sin embargo, el fabricante deber proporcionar al solicitante todos los datos que puedan resultar necesarios para que este ltimo pueda asumir la responsabilidad del medicamento. El fabricante deber comprometerse por escrito frente al solicitante a garantizar la homogeneidad de los lotes y a no modificar el proceso de fabricacin o las especificaciones sin haberle informado. Se debern presentar a las autoridades competentes los datos y documentos en apoyo de esta solicitud de modificacin.

En los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorizacin debern figurar los resultados de las pruebas, incluidos los anlisis de los lotes, en particular en el caso de los principios activos, relacionados con el control de calidad de todos los componentes utilizados. Los datos y documentos se presentarn con arreglo a las prescripciones siguientes:

a) Materiales de partida inscritos en las farmacopeas.

Las monografas de la farmacopea europea sern aplicables a todos los productos que figuren en ella.

Para los restantes productos, se aplicarn, en su caso, las monografas de la farmacopea de un Estado miembro de la Comunidad Europea en relacin con los productos que se fabriquen en el territorio nacional.

Ser suficiente la conformidad de los componentes respecto a las prescripciones de la farmacopea europea o de la farmacopea de un Estado miembro de la Comunidad Europea. En estos casos, la descripcin de los mtodos de anlisis podr sustituirse por una referencia detallada a la farmacopea de que se trate.

Sin embargo, cuando un material de partida incluido en la farmacopea europea o en la de algn Estado miembro haya sido preparado siguiendo un mtodo que pudiera dejar impurezas que no se controlen en la monografa de la farmacopea de que se trate, debern sealarse dichas impurezas, con indicacin de su lmite mximo admisible, y deber proponerse un mtodo de prueba apropiado.

En todos los casos, los colorantes debern reunir los requisitos que se exigen en la disposicin adicional tercera de este Real Decreto.

Las pruebas sistemticas que se realicen en cada lote de materiales de partida debern ser declaradas en la solicitud de autorizacin sanitaria. Si se utilizan otras pruebas adems de las mencionadas en la farmacopea, deber probarse que las materias primas responden a las exigencias de calidad de dicha farmacopea.

En aquellos casos en que las especialidades de la monografa de la farmacopea europea o de la famacopea de un Estado miembro no sean suficientes para garantizar la calidad del producto, se podrn exigir especificaciones ms apropiadas al titular de la autorizacin de la especialidad farmacutica.

Se informar de ello a las autoridades responsables de la farmacopea de que se trate. El titular de la autorizacin de comercializacin del producto suministrar a las autoridades responsables de dicha farmacopea los pormenores acerca de la pretendida insuficiencia y de las especificaciones adicionales que se hayan aportado.

Cuando un material de partida no est descrito en la farmacopea europea ni en la farmacopea de un Estado miembro de la Comunidad Europea, es admisible que se siga la farmacopea de un tercer pas; en estos casos, el solicitante presentar una copia de la monografa, acompaada, cuando sea necesario, de la validacin de los procedimientos analticos contenidos en la monografa y, en su caso, de una traduccin.

b) Materias primas no inscritas en una farmacopea.

Los componentes que no figuren en ninguna farmacopea sern objeto de una monografa que haga referencia a cada uno de los prrafos siguientes:

1. La denominacin de la sustancia, que cumplir los requisitos del apartado A, 2, se completar con sinnimos comerciales o cientficos.

2. La definicin de sustancia, redactada de forma similar a la que se emplea en la farmacopea europea, se acompaar de todas las explicaciones necesarias, en particular por lo que respecta a la estructura molecular, si ha lugar; stas explicaciones debern ir acompaadas de una descripcin adecuada del mtodo de sntesis. Cuando los productos no puedan definirse ms que por un mtodo de preparacin, ste deber detallarse lo suficiente como para caracterizar un producto constante en cuanto a su composicin y a sus efectos.

3. Los medios de identificacin, que podrn describirse en forma de tcnicas completas que se siguen para la obtencin del producto y en forma de pruebas que deban efectuarse rutinariamente.

4. Los controles de pureza se describirn en funcin del conjunto de las impurezas previsibles, especialmente de las que puedan producir efectos nocivos y, de ser necesario, de aquellas que, teniendo en cuenta la asociacin de medicamentos que sean objeto de la solicitud, puedan influir negativamente en la estabilidad del medicamento o perturbar los resultados analticos.

5. En lo que atae a los productos complejos de origen vegetal o animal o humano, deber distinguirse el caso en que acciones farmacolgicas mltiples exijan un control qumico, fsico o biolgico de los principales componentes, y aquel otro caso de productos que contengan uno o varios grupos de principios de actividad anloga para los que puedan admitirse un mtodo global de ensayo.

6. Cuando se utilicen materias de origen animal o humano, se describirn las medidas para asegurar la ausencia de agentes potencialmente patgenos.

7. Por lo que respecta a los radionucleidos, se indicar la naturaleza del radionucleido, la identidad de istopo, las impurezas probables, el portador, el uso y la actividad especfica.

8. Cualquier precaucin especial que deba tomarse para la conservacin del material de partida y, de ser necesario, el perodo mximo de almacenamiento antes de un nuevo anlisis.

c) Caracteres fisicoqumicos que pueden modificar la biodisponibilidad.

Las informaciones que figuran a continuacin, referentes a los principos activos inscritos o no en las farmacopeas, debern porporcionarse, en tanto que elementos de la descripcin general de los principios activos, cuando condicionen la biodisponibilidad del medicamento:

1. Forma cristalina y coeficientes de solubilidad.

2. Dimensin de las partculas, en su caso tras pulverizacin.

3. Estado de hidratacin.

4. Coeficiente de separacin aceite/agua. (Se podrn solicitar tambin los valores pK/pH si estiman que esta informacin es indispensable.)

Los tres primeros prrafos no se aplicarn a las sustancias que se utilicen nicamente en solucin.

2. Los resultados del presente apartado se aplicarn a los medicamentos biolgicos, tales como vacunas, sueros, toxinas, productos alergnicos o medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos.

A efectos del presente apartado, se entender por material de partida toda sustancia empleada en la fabricacin del medicamento, incluidos los componentes del medicamento y, cuando sea necesario, de su envase, como se indica en el apartado A.1 anterior, al igual que los materiales bsicos tales como microorganismos, tejidos de origen vegetal o animal, clulas o fluidos (incluida la sangre) de origen humano o animal, as como diseos celulares biotecnolgicos. Se describir y documentar el origen y la historia de los materiales de partida.

La descripcin del material de partida comprender la estrategia de produccin, los procedimientos de purificacin o inactivacin, junto con su validacin, y todos los procedimientos de control durante el proceso cuya finalidad sea asegurar la calidad, seguridad y homogeneidad de los lotes del producto acabado.

a) Cuando se usen bancos de clulas, deber demostrarse que las caractersticas de las clulas se han mantenido inalteradas en los pasos empleados para la produccin y posteriormente.

b) Los materiales de siembra, los bancos de clulas, las mezclas de suero o plasma sin elaborar y dems materiales de origen biolgico, as como, siempre que sea posible, los materiales bsicos de los que se hayan obtenido debern someterse a pruebas para comprobar que estn libres de agentes adventicios.

Cuando sea inevitable la presencia de agentes adventicios potencialmente patognicos, solamente se utilizar el material si el tratamiento posterior garantiza su eliminacin o inactivacin, extremo que deber demostrarse.

c) Siempre que sea posible, la produccin de vacunas deber basarse en un sistema de lotes de siembra y de bancos de clulas establecidos; para los sueros, se emplearn lotes definidos de materiales de partida.

En el caso de vacunas bacterianas y vricas, las caractersticas del agente infeccioso debern demostrarse en los materiales de siembra. Adems, para las vacunas vivas, si no es suficiente la prueba de la estabilidad de las caractersticas de atenuacin del material de siembra, debern demostrarse, en la fase de produccin, las caractersticas de atenuacin del o de los agentes infecciosos.

d) En el caso de productos alergnicos se describirn las especificaciones y los mtodos de control de los materiales bsicos. La descripcin deber incluir datos referentes a la recogida, el tratamiento previo y el almacenamiento.

e) Cuando se trate de medicamentos derivados de la sangre y del plasma humanos, debern describirse y documentarse el origen y los criterios de recogida, transporte y almacenamiento de los materiales bsicos.

Debern emplearse mezclas definidas de materiales bsicos.

3. En el caso de radiofrmacos, las materias irradiadas se incluyen entre los materiales de partida.

D. Pruebas de control efectuadas en una fase intermedia del proceso de fabricacin.

1. Entre los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorizacin, debern incluirse aquellos que se refieran a los controles que hayan podido efectuarse sobre productos que se hallen en una fase intermedia del proceso de fabricacin con objeto de garantizar la permanencia de las caractersticas tecnolgicas y la regularidad del proceso de fabricacin.

Tales pruebas sern indispensables para comprobar la adecuacin de la especialidad farmacutica a la frmula en los casos excepcionales en que el solicitante proponga, para probar el producto final, un mtodo analtico que no incluya la determinacin de la totalidad de los principios activos (o de aquellos componentes del excipiente sometidos a las mismas exigencias que los principios activos).

Lo anterior ser igualmente aplicable cuando el control de calidad del producto final dependa de las pruebas que se efecten durante la fabricacin, especialmente en caso de que el producto se defina principalmente por su proceso de preparacin.

2. Cuando se trate de medicamentos biolgicos tales como vacunas, sueros, toxinas, alrgenos y medicamentos derivados de la sangre y el plasma humanos, los procedimientos y los criterios de admisibilidad publicados como recomendaciones de la OMS (requisitos para sustancias biolgicas) servirn de directrices para todos los controles de las fases de produccin que no estn especificados en la farmacopea europea, o, en su defecto, en la farmacopea de un Estado miembro de la Comunidad Europea.

En el caso de vacunas inactivadas o detoxificadas, la eficacia de la inactivacin o de detoxificacin se verificar durante cada ciclo de produccin, a menos que este control dependa de una prueba para la que se dispone de pocos animales susceptibles. En esta situacin, la prueba se llevar a cabo hasta que se hayan establecido la coherencia de la produccin y la correlacin con controles adecuados durante el proceso y se hayan compensado posteriormente mediante los controles adecuados efectuados durante el proceso.

3. En el caso de productos alergnicos modificados o adsorbidos, los productos alergnicos se caracterizarn cualitativa y cualitativamente en una fase intermedia, lo ms tarde posible dentro del proceso de fabricacin.

E. Pruebas de control del producto final.

1. A efectos de control del producto acabado, se entender por lote de un producto acabado el conjunto de unidades de una forma farmacutica que provenga de una misma cantidad inicial de material y hayan sido sometidos a la misma serie de operaciones de fabricacin y esterilizacin o, en el caso de un proceso de produccin continuo, el conjunto de unidades fabricadas en un lapso de tiempo determinado.

En la solicitud de autorizacin sanitaria figurar una lista de las pruebas que se realicen de forma sistemtica sobre cada lote de productos acabados. Se har constar la frecuencia de las pruebas que no se lleven a cabo de forma sistemtica. Se indicarn los lmites de entrega.

Entre los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorizacin, debern incluirse especialmente aquellos que se refieran a los controles efectuados en el producto acabado. Dichos controles se presentarn con arreglo a las siguientes prescripciones.

Las disposiciones de las monografas sobre las formas farmacuticas, los sueros inmunes, las vacunas y los preparados radiofarmacuticos de la farmacopea europea o, en su defecto, la farmacopea de un Estado miembro de la Comunidad Europea, se aplicarn a todos los productos definidos en ellas. Para todos los controles de medicamentos biolgicos, tales como vacunas, sueros, toxinas, alrgenos o medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos que no estn especificados en la farmacopea europea o, en su defecto, en la farmacopea de un Estado miembro, servirn como directrices los procedimientos y los criterios de admisibilidad publicados como recomendaciones en los requisitos de la OMS (requisitos para sustancias biolgicas) sobre sustancias biolgicas.

Si se emplean mtodos de prueba y lmites distintos de los mencionados en las monografas de la farmacopea europea o, en su defecto, la farmacopea de un Estado miembro, deber aportarse la demostracin de que, en caso de someterlo a pruebas conforme a estas monografas, el producto acabado cumplira los requisitos de dicha farmacopea para la forma farmacutica de que se trate.

a) Caracteres generales del producto acabado.

Determinados controles de las caractersticas generales de un producto figurarn siempre entre las pruebas del mismo. Estas pruebas de control se referirn, siempre que sea procedente, a la determinacin de las masas medias y las desviaciones mximas, las pruebas fsicas o microbiolgicas, los caracteres organolpticos, las caractersticas fsicas, como la densidad, el pH, el ndice de refraccin, etc. El solicitante deber definir las normas y los lmites de tolerancia de cada uno de estos caracteres, haciendo referencia a cada caso particular.

Las condiciones de las pruebas, el aparato o equipo utilizado y las normas se describirn con precisin cuando no figuren en la farmacopea europea o en la farmacopea de los Estados miembros o cuando los mtodos previstos por las citadas farmacopeas no sean aplicables.

Adems, las formas farmacuticas slidas que deban ser administradas por va oral sern sometidas a estudios in vitro de la liberacin y la velocidad de disolucin del principio o los principios activos; dichos estudios se efectuarn igualmente en caso de administracin por otra va si se estima necesario.

b) Identificacin y determinacin del principio o principios activos.

La identificacin y la determinacin del principio o principios activos se efectuar, bien sobre una muestra representativa del lote de fabricacin, bien sobre un determinado nmero de unidades analizadas aisladamente.

Salvo debida justificacin, la desviacin mxima tolerable del contenido de principio activo en el producto acabado no podr ser superior a +-5 por 100 en el momento de la fabricacin.

Basndose en las pruebas de estabilidad, el fabricante deber proponer y justificar lmites de tolerancia mximos aceptables del contenido de principio activo en el producto acabado, vlidos hasta la fecha de caducidad propuesta para el producto.

En ciertos casos excepcionales de mezclas particularmente complejas, en las que la determinacin de los principios activos, muy numerosos o presentes slo en pequeas proporciones, requiera investigaciones igualmente complejas y difcilmente aplicables a cada lote de fabricacin, podr omitirse la determinacin de uno o varios principios activos en el producto acabado, con la condicin expresa de que estas determinaciones se efecten en fases intermedias del proceso de fabricacin. Esta excepcin no podr extenderse a la caracterizacin de dichas sustancias. Esta tcnica simplificada deber completarse con un mtodo de evaluacin cuantitativa que permita a las autoridades competentes comprobar la adecuacin a la frmula del medicamento, despus que ste haya sido comecializado.

Si los mtodos fsicoqumicos no bastan para proporcionar suficiente informacin sobre la calidad del producto, ser obligatoria una prueba biolgica in vitro o in vivo. Siempre que sea posible, en estas pruebas debern emplearse materiales de referencia y un anlisis estadstico que permita calcular los lmites de confianza. Cuando estas pruebas no puedan realizarse sobre el producto acabado, ser admisible que se lleven a cabo en una fase intermedia, en un momento lo ms avanzado posible del proceso de fabricacin.

Cuando de los datos suministrados conforme a lo dispuesto en el apartado B) se desprenda que en la fabricacin del medicamento se utiliza una sobredosis importante de un ingrediente activo, la descripcin de los mtodos de control del producto acabado deber incluir, en su caso, el estudio qumico y, si fuera necesario, el estudio toxicofarmacolgico de la alteracin sufrida por esta sustancia, con caracterizacin, dosificacin o ambas cosas, si ha lugar, de los productos de degracin.

c) Identificacin y dosificacin de los componentes del excipiente.

En la medida de lo necesario, el excipiente o excipientes sern objeto, como mnimo, de pruebas de identificacin.

La tcnica presentada para la identificacin de los colorantes deber permitir verificar que son los que figuran en la relacin del anexo IV de este Real Decreto.

Sern sometidos obligatoriamente a una prueba lmite superior e inferior los agentes conservantes, y a una prueba lmite superior cualquier otro constituyente del excipiente que pueda ejercer una actividad desfavorable en las funciones orgnicas; el excipiente ser sometido obligatoriamente a una prueba lmite superior e inferior si pudiera actuar sobre la biodisponibilidad de una sustancia activa, a menos que la biodisponibilidad est garantizada por otras pruebas apropiadas.

d) Pruebas de seguridad.

Independientemente de las pruebas toxicofarmacolgicas presentadas con la solicitud de autorizacin sanitaria, debern figurar en la documentacin analtica los pormenores de las pruebas de seguridad, por ejemplo, de esterilidad, endotoxinas bacterianas, pirgenos y tolerancia local en animales, en todos aquellos casos en que dichas pruebas deban efectuarse peridicamente para comprobar la calidad del producto.

2. Para todos los controles de medicamentos biolgicos, tales como vacunas, sueros, toxinas, productos alergnicos o medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos, que no estn especificados en la farmacopea europea o, en su defecto, de la Comunidad Europea, en la farmacopea de un Estado miembro, servirn como directrices los procedimienntos y los criterios de admisibilidad publicados como recomendaciones de la OMS (requisitos para sustancias biolgicas).

3. En el caso de radiofrmacos, se describir la pureza radionucledica, la pureza radioqumica y la actividad especfica. Para el contenido de radiactividad, la desviacin del valor indicado en la etiqueta no deber ser superior +-10 por 100.

Para los generadores se requiere informacin detallada sobre las pruebas de radionucleidos padre e hijo. En el caso de eluidos del generador deben realizarse pruebas de radionucleidos madre y de los dems componentes del generador.

En el caso de equipos reactivos (<kits>), las especificaciones del producto acabado incluirn pruebas de la eficacia de los productos tras el marcado radiactivo. Debern efectuarse controles apropiados de pureza radioqumica y radionucledica del producto marcado radiactivamente. Se identificarn y dosificarn todos los materiales esenciales para el marcado radiactivo.

F. Pruebas de estabilidad.

1. Los datos y documentos que debern adjuntarse a la solicitud de autorizacin, se presentarn con arreglo a las indicaciones siguientes:

Debern describirse las investigaciones que hayan permitido determinar el perodo de validez, las condiciones recomendadas para la conservacin y las especificaciones al final del perodo de validez que propone el solicitante.

Cuando un producto acabado pueda dar lugar a productos de degradacin, el solicitante deber sealarlos, indicando los mtodos de caracterizacin y los procedimientos analticos.

Las conclusiones debern incluir los resultados de los anlisis, justificando el perodo de validez propuesto en las condiciones de conservacin que se recomiendan, as como las especificaciones del producto acabado al final de su perodo de validez, en dichas condiciones recomendadas de conservacin.

Deber indicarse el nivel mximo aceptable de los productos de degradacin al final del plazo de validez.

Se presentar un estudio de interaccin del producto y del recipiente en los casos en que dicha interaccin sea posible, especialmente cuando se trate de preparados inyectables o de aerosoles para uso interno.

2. Cuando, en el caso de medicamentos biolgicos, tales como vacunas, sueros, toxinas, productos alergnicos y medicamentos derivados de la sangre y el plasma humanos, no puedan realizarse pruebas de estabilidad sobre el producto acabado, ser admisible efectuar, en una fase intermedia de la produccin, lo ms avanzada posible dentro del proceso de fabricacin, pruebas indicadoras de la estabilidad. Adems, debe haber una evaluacin de la estabilidad del producto acabado, utilizando otras pruebas secundarias.

3. Si se trata de radiofrmacos, la informacin sobre la estabilidad se indicar para los generadores, los equipos reactivos (<kits>) y los productos marcados radiactivamente. Deber documentarse la estabilidad durante el uso de los radiofrmacos en viales multidosis.

TERCERA PARTE

PRUEBAS TOXICOLOGICAS Y FARMACOLOGICAS

I. Introduccin:

1. Los datos y documentos que se adjunten a la solicitud de autorizacin conforme a lo dispuesto en la tercera parte del apartado 2 del artculo 7 de este Real Decreto se presentarn con arreglo a las siguientes indicaciones.

Habr de acreditarse el cumplimiento de las buenas prcticas de laboratorio exigidas en la legislacin vigente, en la realizacin de las pruebas de seguridad que se realicen.

Las pruebas toxicolgicas y farmacolgicas debern poner de manifiesto:

a) La toxicidad potencial del producto y los efectos peligrosos o no deseables que pudieran producirse en seres humanos en las condiciones de uso propuestas, valorndose esos efectos en funcin del proceso patolgico de que se trate.

b) Sus propiedades farmacolgicas, en relacin cualitativa y cuantitativa con el uso indicado en seres humanos. Todos los resultados debern ser fiables y de aplicacin general. En la medida en que sea conveniente, se utilizarn procedimientos matemticos y estadsticos para la elaboracin de los mtodos experimentales y la valoracin de los resultados.

Adems, ser necesario informar a los clnicos sobre el potencial teraputico del producto.

2. Cuando se trate de medicamentos de uso tpico, deber estudiarse la absorcin, teniendo tambin en cuenta la posible aplicacin del producto sobre piel lesionada y la absorcin a travs de otras superficies pertinentes. Slo si se comprueba que la absorcin sistmica en estas condiciones es despreciable, podrn omitirse las pruebas de toxicidad por administracin reiterada y de toxicidad fetal, as como el estudio de la funcin reproductora.

Sin embargo, si las pruebas clnicas demuestran la existencia de absorcin sistmica, debern practicarse pruebas se toxicidad en animales incluyendo, cuando sea necesario, pruebas de toxicidad fetal.

En todos los casos, las pruebas de tolerancia local despus de una administracin reiterada, debern realizarse con especial cuidado e incluir exmenes histolgicos. Debern tambin investigarse las posibilidades de sensibilizacin, as como el posible poder cancergeno en los casos a los que se refiere el apartado E de la seccin II de la presente parte.

3. En el caso de medicamentos biolgicos, tales como vacunas, sueros, toxinas, productos alergnicos y medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos, puede ser necesario adaptar los requisitos de la presente parte para algunos productos determinados; por esta razn, el solicitante deber justificar el programa de las pruebas.

Al fijar el programa de las pruebas, debern tenerse en cuenta los siguientes puntos:

1. Todas las pruebas que requieran la administracin reiterada del producto se disearn de modo que tengan en consideracin la posible induccin de anticuerpos e interferencia por parte de stos.

2. Deber preverse un estudio de la funcin reproductora, de la toxicidad embrionaria, fetal y perinatal, del potencial mutgeno, as como del potencial carcingeno. Cuando los efectos sean atribuibles a componentes distintos del principio o los principios activos, el estudio podr sustituirse por la validacin de la eliminacin de aqullos.

4. En el caso de radiofrmacos, se estima que la toxicidad puede ir asociada a la dosis de radiacin. En diagnstico, esto es consecuencia del uso de radiofrmacos; en terapia, es la propiedad deseada. Por tanto, la evaluacin de la seguridad y eficacia de los radiofrmacos tendr en cuenta los requisitos de los medicamentos y los aspectos de la dosimetra de la radiacin. Deber documentarse la exposicin a las radiaciones de rganos y tejidos. Las estimaciones de las dosis de radiacin absorbida se calcularn con arreglo a un sistema especificado, reconocido internacionalmente, mediante una determinada va de administracin.

5. Se deber investigar la toxicologa y la farmacocintica de un excipiente que se utilice por primera vez en el mbito farmacutico.

6. Cuando se d la posibilidad de una degradacin significativa durante el almacenamiento del medicamento, deber tomarse en consideracin la toxicologa de los productos de la degradacin.

II. Realizacin de las pruebas:

A. Toxicidad.

1. Toxicidad por dosis nica:

Una prueba de toxicidad aguda implica un estudio cualitativo y cuantitativo de los fenmenos txicos que pueden derivarse de una administracin nica de la sustancia o sustancias activas contenidas en las proporciones y en el estado fisicoqumico en que estn presentes en el producto en su presentacin efectiva.

La prueba de toxicidad aguda deber efectuarse con dos o ms especies de mamferos de cepa conocida, excepto cuando se pueda justificar la utilizacin de una sola especie. Normalmente, debern utilizarse al menos dos vas de administracin, una idntica o similar a la prevista para su uso en el hombre y otra que garantice la exposicin sistemtica a la sustancia.

Dicho estudio deber abarcar a los signos observados, incluyendo las reacciones locales. El perodo de observacin de los animales de experimentacin ser determinado por el experto de manera que sea suficiente para demostrar el dao o la recuperacin de los tejidos o los rganos; dicho perodo ser generalmente de catorce das y no inferior a siete das, pero sin exponer a los animales a sufrimientos prolongados. Deber realizarse la autopsia de los animales que mueran durante el perodo de observacin, as como de los animales supervivientes al final del perodo. Deber preverse el examen histopatolgico de todos los rganos que muestren modificaciones macroscpicas en la autopsia. Se procurar obtener la mxima informacin a partir de los animales utilizados en el estudio.

Los ensayos de toxicidad por administracin nica, debern efectuarse de manera que pongan de manifiesto los signos de toxicidad aguda y se determinen las condiciones de la muerte en la medida de lo posible. Deber efectuarse la evaluacin cuantitativa de la dosis letal aproximada en las especies adecuadas y debern obtenerse informaciones sobre la relacin dosis-efecto; sin embargo, no se exigir un alto nivel de precisin.

Estos estudios podrn dar indicaciones sobre los efectos probables de una sobredosificacin aguda en el hombre y sern tiles para el diseo de los estudios de toxicidad por administracin repetida en las especies animales adecuadas.

En caso de asociacin de sustancias activas, el estudio deber efectuarse de forma que se compruebe si hay o no aumento de la toxicidad o aparicin de efectos txicos nuevos.

2. Toxicidad por administracin continuada (toxicidad <subaguda> y <crnica>):

Las pruebas de toxicidad por administracin continuada tendrn por objeto revelar las alteraciones funcionales o patolgicas subsiguientes a la administracin repetida de la sustancia activa o de la asociacin de sustancias activas, y establecer las condiciones de aparicin de dichas alteraciones en funcin de la posologa.

De forma general, ser conveniente realizar dos pruebas: una a corto plazo, de una duracin de dos a cuatro semanas, y otra a largo plazo, cuya duracin depender de las condiciones de aplicacin clnica. Esta ltima prueba, tendr por objeto establecer los lmites de inocuidad experimental del producto examinado y su duracin habitual ser de tres a seis meses.

Para los medicamentos que en el uso clnico se administren en dosis nicas, se realizar una sola prueba con una duracin de dos a cuatro semanas.

Sin embargo, si, teniendo en cuenta la duracin previsible de empleo en el hombre el investigador responsable juzgara conveniente llevar a cabo experimentos de duracin superior o inferior a las anteriormente indicadas, deber justificar dicha conveniencia.

El investigador deber adems justificar las dosis que elija.

Las pruebas de toxicidad por administracin reiterada, debern realizarse con dos especies de mamferos, una de las cuales no deber pertenecer al orden de los roedores, y la eleccin de la va o vas de administracin deber hacerse teniendo en cuenta las previstas en el uso teraputico y las posibilidades de absorcin. Deber indicarse claramente la forma y frecuencia de la administracin.

Convendr elegir las dosis mxima de manera que con ella se hagan aparecer los efectos nocivos, ya que de este modo las dosis menores permitirn fijar el margen de tolerancia del producto en el animal.

Siempre que sea posible, y en todos los casos en que las pruebas se efecten con pequeos roedores, las condiciones de la prueba y los controles que se realicen debern adaptarse a la importancia del problema planteado y permitir la estimacin de los mrgenes de fiabilidad.

La valoracin de los efectos txicos se basar en la observacin del comportamiento, del crecimiento, de la frmula sangunea y de las pruebas funcionales, en especial de aquellas relativas a los rganos excretores, as como en los informes de la autopsia y en los correspondientes exmenes histolgicos. La eleccin y amplitud de cada grupo de pruebas depender de la especie animal utilizada y del estado de los conocimientos cientficos.

Cuando se trate de nuevas combinaciones de sustancias conocidas que hayan sido estudiadas con arreglo a las disposiciones de la presente Directiva, las pruebas crnicas a largo plazo podrn, si el investigador lo justifica, modificarse de forma adecuada, excepto en el caso en que las pruebas de toxicidad aguda y subaguda hayan revelado fenmenos de potenciacin o nuevos efectos txicos.

B. Estudio de la funcin reproductora.

Si los resultados de otros experimentos efectuados manifiestan elementos que hagan suponer la existencia de efectos nocivos para la prole o alteraciones de la fertilidad masculina o femenina deber controlarse de manera adecuada la funcin reproductora.

C. Toxicidad embrionaria, fetal y perinatal.

Este estudio consistir en el examen de los fenmenos txicos y, especialmente, los efectos teratgenos observados en el producto de la concepcin cuando el medicamento analizado haya sido administrado a la hembra en el curso de la gestacin.

Aunque estas pruebas no tienen hasta el presente ms que un valor de prediccin provisional limitado en lo que toca a la extrapolacin de los resultados a la especie humana, se cree que permitirn obtener informacin importante cuando los resultados muestren efectos tales como reabsorciones y otras anomalas.

La no realizacin de estas pruebas, bien sea porque se trate de especialidades que normalmente no usan las mujeres en edad frtil, o por cualquier otra razn, deber justificarse de forma adecuada.

Los estudios de toxicidad embrionaria y fetal se realizarn normalmente con dos especies de mamferos, una de las cuales deber no ser roedor. Los estudios peri y posnatales se llevarn a cabo con, al menos, una especie. Cuando se sepa que el metabolismo de un medicamento en una determinada especie es similar al del hombre, es deseable incluir esa especie. Tambin es deseable que una de las especies sea la misma que la de los estudios de toxicidad por administracin continuada.

Los detalles del experimento (nmero de animales, cantidades administradas, momento de la administracin y criterios para la valoracin de los resultados) dependern del estado de los conocimientos cientficos en el momento en que se presente la solicitud y del nivel de significacin estadstica que deban alcanzar los resultados.

D. Potencial mutgeno.

El estudio del potencial mutgeno tendr por objeto revelar los cambios ocasionados por una sustancia en el material gentico de individuos o de clulas que tengan por efecto hacer diferentes a los sucesores, de manera permanente y hereditaria, de sus predecesores. Dicho estudio ser obligatorio para cualquier sustancia nueva.

El nmero y los tipos de resultados, as como los criterios de evaluacin, se determinarn teniendo en cuenta el estado de los conocimientos cientficos en el momento de presentarse la solicitud.

E. Poder cancergeno.

Se exigir habitualmente efectuar pruebas dirigidas a revelar efectos cancergenos:

a) En los productos que presenten una estrecha analoga qumica con compuestos reconocidos como cancergenos o cocancergenos.

b) En los productos que, durante el estudio toxicolgico a largo plazo, hayan provocado manifestaciones sospechosas.

c) En los productos que hayan dado resultados sospechosos en las pruebas del poder mutgeno o en otras pruebas a corto plazo de carcinognesis.

Tales pruebas podrn exigirse igualmente para aquellas sustancias que entren en la composicin de medicamentos que puedan ser administrados regularmente a lo largo de un perodo prolongado de la vida del paciente.

Las modalidades de las pruebas se determinarn teniendo en cuenta el estado de los conocimientos cientficos en el momento de la presentacin de la solicitud.

F. Farmacodinamia.

Se entiende por farmacodinamia el estudio de las variaciones provocadas por el medicamento en las funciones de los sistemas fisiolgicos, tanto si son normales como si son modificadas experimentalmente.

Este estudio deber efectuarse siguiendo dos planteamientos distintos.

En primer lugar, se describirn de manera adecuada las acciones en que se basan las aplicaciones teraputicas recomendadas, expresando los resultados de forma cuantitativa (curvas dosis-efecto, tiempo-efecto u otras) y, en la medida de lo posible, comparndolos con los de un producto cuya actividad se conozca. En el caso de que se presente un producto que posea un coeficiente teraputico superior, deber demostrarse la diferencia y que es estadsticamente significativa.

Por otra parte, el investigador suministrar una caracterizacin farmacolgica general del producto con especial referencia a la posibilidad de efectos secundarios. En general, debern examinarse las principales funciones de los sistemas fisiolgicos, y este examen deber ser tanto ms profundo cuando ms se aproximen las dosis que puedan provocar efectos secundarios a aquellos que determinan las acciones principales para las que se prescribe el producto.

Las tcnicas experimentales, a no ser que sean las que se utilicen habitualmente, se describirn de forma tal que permitan su reproduccin, debiendo el investigador demostrar su validez. Los resultados de la prueba debern expresarse claramente y deber hacerse referencia a su significacin estadstica cuando ello sea importante para la prueba.

Deber investigarse igualmente, salvo justificacin apropiada, toda modificacin cuantitativa de los efectos que resultasen de una administracin reiterada del medicamento.

Las pruebas de combinaciones de sustancias activas podrn justificarse, bien por necesidades farmacolgicas, bien por indicaciones clnicas.

En el primer caso, el estudio farmacodinmico deber poner en evidencia aquellas interacciones que hagan recomendable la combinacin para el uso clnico.

En el segundo caso, cuando la experiencia clnica tenga por fin justificar cientficamente la combinacin de sustancias, se exige que el investigador compruebe si los efectos esperados de la combinacin pueden demostrarse en animales y que investigue, como mnimo, la importancia de los efectos secundarios.

En caso de que una combinacin incluya una nueva sustancia activa, esta ltima d

eber haber sido objeto de un minucioso estudio previo.

G. Farmacocintica.

Se entiende por farmacocintica el conjunto de procesos que sufre el producto en el organismo. La farmacocintica comprende el estudio de la absorcin, la distribucin, la biotransformacin y la excrecin de la sustancia.

El estudio de estas distintas fases se puede llevar a cabo con mtodos fsicos, qumicos o biolgicos, y por observacin de la actividad farmacodinmica real del producto.

Los datos referentes a la distribucin y eliminacin (es decir, la biotransformacin y la excrecin) sern necesarios en los casos en que dichos datos resulten indispensables para determinar las dosis administrables a seres humanos, as como en los productos quimioteraputicos (antibiticos, etc.), y en las sustancias cuyo uso se base en efectos no farmacodinmicos (por ejemplo, numerosos medios de diagnstico, etc.).

Para las sustancias farmacolgicas activas, es necesario el estudio farmacocintico.

Cuando se trate de nuevas combinaciones de sustancias conocidas que hayan sido estudiadas con arreglo a las disposiciones del presente Real Decreto, no ser necesario exigir las investigaciones farmacocinticas cuando las pruebas toxicolgicas y la experimentacin clnica justifiquen su omisin.

H. Tolerancia local.

El objeto de los estudios de tolerancia local es determinar si los medicamentos (tanto los principios activos como los excipientes) se toleran en los lugares del cuerpo que puedan entrar en contacto con el producto, como consecuencia de su administracin durante el uso clnico. El procedimiento de prueba debe ser tal que todo efecto mecnico de la administracin o las acciones puramente fisioqumicas del producto, puedan distinguirse de los efectos toxicolgicos o farmacodinmicos.

CUARTA PARTE

DOCUMENTACION CLINICA

Los datos y documentos que debern adjuntarse a la solicitud de autorizacin, segn lo dispuesto en la cuarta parte del apartado 2 del artculo 7 de este Real Decreto, se presentarn de conformidad con lo dispuesto a continuacin.

La valoracin de la solicitud de autorizacin sanitaria se basar en los ensayos clnicos, incluidos los ensayos farmacolgicos clnicos, destinados a determinar la eficacia y la seguridad del producto en sus condiciones normales de uso, tomando en consideracin sus indicaciones teraputicas en seres humanos. Las ventajas teraputicas debern superar los riesgos potenciales.

Habr de acreditarse que los ensayos clnicos se han practicado, en su caso, de acuerdo con lo establecido en el Ttulo III de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento y disposiciones que lo desarrollan.

A. Requisitos generales.

Los datos clnicos que se suministren debern permitir formarse una opinin suficientemente fundada y cientficamente vlida acerca de si la especialidad responde a los criterios previstos para la concesin de la autorizacin sanitaria. Por este motvo, es preceptivo que se comuniquen los resultados de todos los ensayos clnicos que se hayan realizado, tanto favorables como desfavorables.

Los ensayos clnicos debern ir siempre precedidos de las necesarias pruebas farmacolgicas y toxicolgicas en animales, efectuadas con arreglo a lo dispuesto en la tercera parte del presente anexo. El investigador deber conocer las conclusiones de los exmenes farmacolgico y toxicolgico y, por tanto, el solicitante deber proporcionarle, como mnimo, el manual de investigador, que consistir en toda la informacin pertinente conocida antes del inicio de un ensayo clnico, e incluir datos qumicos, farmacuticos y biolgicos, datos toxicolgicos, farmacocinticos y farmacodinmicos en animales as como los resultados de ensayos clnicos anteriores, con datos tiles que justifiquen la naturaleza, la escala y la duracin del ensayo propuesto; a peticin del investigador se debern suministrar los informes farmacolgicos y toxicolgicos completos. Cuando se trate de materias de origen humano o animal, se emplearn todos los medios disponibles, antes del inicio del ensayo, para garantizar que no se transmiten agentes infecciosos.

B. Realizacin de los ensayos.

La realizacin de los ensayos clnicos se efectuar segn lo establecido en el Real Decreto que los regula.

C. Presentacin de los resultados.

1. Los datos sobre cada ensayo clnico debern estar suficientemente detallados para permitir un juicio objetivo, y contendrn, en particular:

1. El protocolo, incluyendo la justificacin, los objetivos, el diseo estadstico y la metodologa del ensayo, con las condiciones en las que se efecta y gestiona as como los pormenores del producto de investigacin que se emplee.

2. El(los) certificado(s) de auditora, cuando se disponga de l(ellos).

3. La lista de investigadores; cada investigador deber indicar su nombre, domicilio, cargo, titulacin y obligaciones clnicas, hacer constar dnde se llev a cabo el ensayo y reunir la informacin relativa a cada uno de los pacientes, incluyendo los impresos para el historial de cada sujeto.

4. El informe final, firmado por el investigador y para ensayos multicntricos por todos los investigadores o por el investigador responsable de la coordinacin.

2. Los anteriores datos sobre los ensayos clnicos se remitirn a la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios. No obstante, el solicitante podr omitir parte de esta informacin con el consentimiento de dicha Direccin General. A peticin de sta, deber enviar sin demora la documentacin completa.

3. Se resumirn las observaciones clnicas de cada ensayo, indicando:

a) El nmero de los pacientes tratados, distribuidos por sexo.

b) La seleccin y la distribucin por edad de los grupos de pacientes en los grupos experimental y control.

c) El nmero de pacientes que hayan sido retirados prematuramente de los ensayos, as como los motivos para ello.

d) En caso de que se hayan llevado a cabo ensayos controlados segn lo dispuesto anteriormente, si el grupo control:

1. No ha sido sometido a ninguna terapia.

2. Ha recibido un placebo.

3. Ha recibido otro medicamento de efecto conocido.

4. Ha recibido un tratamiento no medicamentoso.

e) La frecuencia de los efectos secundarios observados.

f) Todas las precisiones sobre los sujetos que presenten una especial sensibilidad (ancianos, nios, mujeres embarazadas o en perodo de menstruacin) o cuyo estado fisiolgico o patolgico exija una especial consideracin.

g) Parmetros o criterios para evaluar la eficia, as como los resultados referentes a estos parmetros.

h) Una evaluacin estadstica de los resultados, en la medida en que se requiera por el diseo de los ensayos y las variables implicadas.

4. El investigador deber pronunciarse en sus conclusiones de la experimentacin sobre la seguridad del producto en las condiciones normales de utilizacin, su tolerancia y su eficacia, aportando todas las precisiones que resulten tiles sobre las indicaciones y contraindicaciones, la posologa y la duracin media del tratamiento, as como, en caso necesario, las precauciones particulares de uso y los signos clnicos de sobredosificacin. Cuando informe sobre los resultados de un estudio multicntrico, el investigador principal deber expresar, en sus conclusiones, su opinin sobre la seguridad y eficacia del producto que es objeto del estudio en nombre de todos los centros.

5. Adems, el investigador deber en todo caso sealar sus observaciones sobre:

a) Los posibles fenmenos de habituacin, de adiccin o de abstinencia.

b) Las interacciones obsevadas con otros medicamentos que se administren simultneamente.

c) Los criterios con arreglo a los cuales se excluy a determinados pacientes del ensayo.

d) Toda muerte que se haya producido durante el ensayo o durante el perodo de seguimiento.

6. Los datos relativos a una nueva asociacin de sustancias medicamentosas debern ser idntidos a los que se exigen en el caso de medicamentos nuevos, y debern justificar la seguridad y la eficacia teraputica de la combinacin.

7. Ser obligatorio justificar la ausencia parcial o total de datos. Si se producen resultados imprevistos a lo largo de los ensayos, debern realizarse y documentarse ensayos preclnicos, toxicolgicos y farmacolgicos adicionales.

Si el medicamento est destinado a ser administrado de forma prolongada, habr que suministrar datos sobre toda modificacin de la accin farmacolgica tras una administracin reiterada, as como sobre la determinacin de una dosificacin a largo plazo.

D. Farmacologa clnica.

1. Farmacodinamia.

Deber demostrarse la accin farmacodinmica correlacionada con la eficacia, incluyendo:

1. La relacin dosis-respuesta y su curso temporal.

2. La justificacin de la posologa y las condiciones de administracin.

3. Cuando sea posible, el modo de accin.

Se describir la accin farmacodinmica no relacionada con la eficacia.

La demostracin de efectos farmacodinmicos en seres humanos no bastar por s misma para establecer conclusiones en cuanto a un posible efecto teraputico.

2. Farmacocintica.

Se describirn las siguientes caractersticas farmacocinticas:

1. Absorcin (velocidad y magnitud).

2. Distribucin.

3. Metabolismo.

4. Excrecin.

Debern describirse los aspectos significativos desde el punto de vista clnico, incluyendo la implicacin de los datos cinticos para el rgimen de dosificacin, especialmente para los pacientes de riesgo y las diferencias entre el hombre y las especies animales utilizadas en los estudios preclnicos.

3. Interacciones.

Cuando el medicamento vaya a administrarse, de forma habitual, simultneamente con otros medicamentos, debern proporcionarse datos sobre los ensayos que se hayan efectuado de administracin conjunta para descubrir posibles modificaciones de la accin farmacolgica.

Si existen interacciones farmacodinmicas o farmacocinticas entre la sustancia y otros medicamentos o sustancias tales como el alcohol, la cafena, el tabaco o la nicotina, cuya ingestin simultnea resulta probable, o si dichas interacciones resultan verosmiles, stas debern describirse y comentarse, especialmente desde el punto de vista de la importancia clnica y de la relacin con la declaracin de las interacciones mdicas en la ficha tcnica.

E. Biodisponibilidad/bioequivalencia.

Deber realizarse una evaluacin de la biodisponibilidad siempre que sea necesario; por ejemplo, cuando la dosis teraputica sea cercana a la dosis txica o cuando las pruebas anteriores hayan revelado anomalas que puedan estar relacionadas con propiedades farmacocinticas, como la absorcin variable.

Adems, deber evaluarse la biodisponibilidad cuando sea necesario para demostrar la bioequivalencia de los medicamentos a los que se refieren los artculos 11 y 13 de este Real Decreto.

F. Eficacia y seguridad clnicas.

1. En general, los ensayos clnicos se efectuarn bajo la forma de ensayos clnicos controlados, aleatorizados siempre que sea posible; cualquier otro diseo deber justificarse. El tratamiento control de los ensayos variar segn los casos y depender tambin de consideraciones ticas. En este sentido, puede resultar conveniente comparar la eficacia de un nuevo medicamento con el efecto de un medicamento conocido, cuyo valor teraputico est bien establecido, y no con el efecto de un placebo.

En la medida de lo posible, y muy especialmente cuando se trate de ensayos en los que no puede medirse objetivamente el efecto del producto se tomarn medidas para evitar un sesgo, incluyendo mtodos de aleatorizacin y mtodos ciegos.

2. El protocolo del ensayo deber incluir una descripcin pormenorizada de los mtodos estadsticos a los que se recurra, del nmero de pacientes y las razones por las que se incluyen (con el clculo del poder estadstico del ensayo), el nivel de significacin que se use y una descripcin de la unidad estadstica. Deben documentarse las medidas que se adopten para evitar el sesgo, en particular los mtodos de aleatorizacin. La inclusin de un gran nmero de pacientes a lo largo de un ensayo no deber considerarse en ningn caso como sustituto vlido de un ensayo controlado bien ejecutado.

3. No podrn aceptarse como pruebas vlidas las declaraciones clnicas sobre la eficacia o la seguridad de un medicamento en condiciones normales de uso que no se hayan comprobado cientficamente.

4. El valor de los datos relativos a la eficacia y a la seguridad del medicamento, en condiciones normales de utilizacin, aumentar considerablemente si dichos datos proceden de varios investigadores competentes que trabajan de forma independiente.

5. Para las vacunas y sueros, el estado inmunolgico y la edad de la poblacin incluida en el ensayo y la epidemiologa local tienen una importancia decisiva, por lo que debern controlarse a lo largo del ensayo y describirse con todo detalle.

En el caso de vacunas vivas atenuadas, los ensayos clnicos se disearn de modo que revelen la posibilidad de transmisin del agente inmunizante de un sujeto vacunado a otro no vacunado. Cuando sea posible la transmisin, deber estudiarse la estabilidad genotpica y fenotpica del agente inmunizante.

Los estudios de control para vacunas y productos alergnicos incluirn pruebas inmunolgicas adecuadas y, en su caso, la determinacin de anticuerpos.

6. En el informe de experto deber comentarse la pertinencia de los distintos ensayos para la determinacin de la seguridad y la validez de los mtodos de evaluacin.

7. Se sealarn uno por uno y se comentarn todos los acontecimientos adversos, incluidos los valores de laboratorio anornales, y en particular:

1. Cuando se trate de una expericiencia globalmente adversa.

2. En funcin de la naturaleza, gravedad y causalidad de los efectos.

8. Ser preceptiva una evaluacin crtica de la seguridad relativa, teniendo en cuenta las reacciones adversas, en ralacin con los siguientes aspectos:

1. La enfermedad que es objeto del tratamiento.

2. Otros enfoques teraputicos.

3. Caractersticas particulares en subgrupos de pacientes.

4. Datos preclnicos de toxicologa y farmacologa.

9. Debern darse recomendaciones en cuanto a las condiciones de uso, con el fin de reducir la incidencia de reacciones adversas.

G. Documentacin para las solicitudes de autorizacin en circunstancias excepcionales.

Cuando, en relacin con determinadas indicaciones teraputicas, el solicitante pueda demostrar que no est en condiciones de suministrar datos completos sobre la calidad, eficacia y seguridad en las condiciones normales de uso del producto:

1. Porque los casos para los que estn indicados los productos en cuestin se presentan tan raramente que el solicitante no puede razonablemente estar obligado a proporcionar los informes completos.

2. Porque el estado de desarrollo de la ciencia no permite proporcinar los informes completos.

3. Porque los principios de deontologa mdica comnmente admitidos prohben recoger esta informacin.

La autorizacin sanitaria podr concederse con las siguientes reservas:

a) El solicitante concluir, dentro de un plazo especificado por la autoridad competente, un programa de estudios determinado cuyos resultados constituirn la base de una nueva evaluacin de la relacin beneficio/riesgo.

b) La especialidad de que se trate slo se expedir con receta mdica y, en caso necesario, slo se autorizar su administracin si se efecta bajo estricto control mdico, de ser posible en un centro hospitalario y, cuando se trate de un radiofrmaco, por parte de una persona autorizada.

c) El prospecto y cualquier otra informacin mdica indicarn al mdico que, en relacin con determinados aspectos no existen an datos fiables sobre la especialidad en cuestin.

H. Experiencia posterior a la comercializacin.

1. Si el medicamento ya est autorizado en otros pases, deber proporcionarse informacin sobre reacciones adversas del producto en cuestin y de medicamentos que contengan los mismos principios activos, a ser posible en relacin con la tasa de utilizacin. Se incluir informacin procedente de estudios a escala mundial referentes a la seguridad del medicamento.

En este sentido, se entiende por reaccin adversa una reaccin perjudicial no deseada que se produce a dosis que se emplean normalmente en el hombre a efectos de profilaxis, diagnstico o tratamiento de una enfermedad o para modificar la funcin fisiolgica.

2. En el caso de vacunas ya autorizadas en otros pases, habr de presentar informacin sobre la vigilancia de sujetos vacunados para evaluar la prevalencia de la enfermedad en cuestin en comparacin con sujetos no vacunados, siempre que se disponga de dicha informacin.

3. Cuando se trate de productos alergnicos, se describir la respuesta en los perodos de exposicin incrementada al antgeno.

ANEXO III

Contenido de la ficha tcnica

1. Nombre del medicamento.

2. Composicin cualitativa y cuantitativa.

3. Forma farmacutica.

4. Datos clnicos:

a) Indicaciones teraputicas.

b) Posologa y forma de administracin.

c) Contraindicaciones.

d) Advertencias y precauciones especiales de empleo.

e) Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin.

f) Embarazo y lactancia.

g) Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria.

h) Reacciones adversas.

i) Sobredosificacin.

5. Propiedades farmacolgicas:

a) Propiedades farmacodinmicas.

b) Propiedades farmacocinticas.

c) Datos preclnicos sobre seguridad.

6. Datos farmacuticos:

a) Relacin de excipientes.

b) Incompatibilidades.

c) Perodo de validez.

d) Precauciones especiales de conservacin.

e) Naturaleza y contenido del recipiente.

f) Instrucciones de uso/manipulacin.

g) Nombre o razn social y domicilio permanente o sede social del titular de la autorizacin.

ANEXO IV

Relacin de materias colorantes autorizadas para la coloracin de medicamentos

E-100 Curcumina.

E-101 Lactoflavina (riboflavina).

E-102 Tartracina.

E-104 Amarillo de quinolena.

E-110 Amarillo anaranjado S.

E-120 Cochinilla, cido carmnico.

E-122 Azorubina.

E-123 Amaranto.

E-124 Rojo cochinilla A (Ponceau 4R).

E-127 Eritrosina.

E-131 Azul patentado V.

E-132 Indigotina (carmn de indigo).

E-140 Clorofilas.

E-141 Complejos cpricos de clorofilas y clorofilinas.

E-142 Verde cido brillante BS (Verde lisamina).

E-150 Caramelo.

E-151 Negro brillante BN.

E-153 Carbn medicina vegetal.

E-160 Carotenoides:

a) Alfa, beta y gamma caroteno.

b) Bixina, norbixina (Rocou Annato).

c) Capsatina, capsorubina.

d) Licopeno.

e) Beta-apo-8-carotenal.

f) Ester etlico del cido beta-apo-8-carotenoico (C30).

E-161 Xantfilas:

a) Flavoxatina.

b) Lutena.

c) Ciptoxatina.

d) Rubixantina.

e) Violoxantina.

f) Rodoxantina.

g) Cantaxantina.

E-162 Rojo de remolacha y betanina.

E-163 Antocianos.

E-170 Carbonato clcico.

E-171 Bixido de titanio.

E-172 Oxidos e hidrxidos de hierro.

E-173 Aluminio.

E-174 Plata.

E-175 Oro.

Análisis

  • Rango: Real Decreto
  • Fecha de disposición: 21/05/1993
  • Fecha de publicación: 02/07/1993
  • Fecha de derogación: 08/11/2007
Referencias posteriores

Criterio de ordenación:

  • SE DEROGA, por Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre (Ref. BOE-A-2007-19249).
  • SE SUSTITUYE el anexo II, por Orden SCO/3461/2003, de 26 de noviembre (Ref. BOE-A-2003-22788).
  • SE DEROGA los arts. 37 y 37 bis, por Real Decreto 711/2002, de 19 de julio (Ref. BOE-A-2002-14591).
  • SE MODIFICA:
    • el anexo II, por Orden de 3 de marzo de 2000 (Ref. BOE-A-2000-5115).
    • determinados preceptos se modifican Determiandos preceptos y Rubricas y el Anexo I, por Real Decreto 2000/1995, de 7 de diciembre (Ref. BOE-A-1996-766).
Referencias anteriores
Materias
  • Centro Nacional de Farmacobiologa
  • Comisin Nacional de Evaluacin de Medicamentos
  • Comisin Nacional de Farmacovigilancia
  • Comit de Especialidades Farmacuticas
  • Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios
  • Especialidades y productos farmacuticos
  • Laboratorios
  • Medicamentos
  • Oficinas de farmacia

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