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Documento BOE-A-2007-19249

Real Decreto 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorizacin, registro y condiciones de dispensacin de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente.

TEXTO

La normativa actual en materia de medicamentos, ha contribuido a que en el mercado se encuentren medicamentos con probadas garantas de calidad, seguridad y eficacia. No obstante, a la luz de la experiencia adquirida, la Unin Europea ha considerado necesario adoptar nuevas medidas para favorecer el funcionamiento del mercado interior, sin olvidar en ningn momento la consecucin de un elevado nivel de proteccin de la salud humana, para lo cual se avanza en la incorporacin de criterios y procedimientos armonizados para la evaluacin y autorizacin de medicamentos y se profundiza en medidas orientadas a la evaluacin continuada de la seguridad de los mismos.

La Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantas y uso racional de medicamentos y productos sanitarios recoge estos criterios y procedimientos, siendo el instrumento por el que se transponen en gran parte las ltimas disposiciones comunitarias sobre los medicamentos.

Este real decreto completa la transposicin de la Directiva 2004/27/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo, por la que se modifica la Directiva 2001/83/CE, del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de noviembre de 2001, por la que se establece un cdigo comunitario sobre medicamentos para uso humano, que armoniza y recopila en un solo texto la normativa comunitaria sobre medicamentos de uso humano, y la Directiva 2004/24/CE, del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo, por la que se modifica, en lo que se refiere a los medicamentos tradicionales a base de plantas, la Directiva 2001/83/CE.

La transposicin de la Directiva 2004/27/CE implica la modificacin, entre otras normas, del Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo, por el que se regula la evaluacin, autorizacin, registro y condiciones de dispensacin de especialidades farmacuticas de uso humano y otros medicamentos fabricados industrialmente, y otras disposiciones en materia de medicamentos especiales. Por ello, y dado que la modificacin afecta a una gran cantidad de preceptos, se hace necesaria la elaboracin de una nueva disposicin que integre las normas originarias y sus posteriores modificaciones.

Los aspectos fundamentales de la Directiva 2004/27/CE objeto de transposicin en este real decreto, se refieren a la necesidad de mejorar el funcionamiento de los procedimientos de autorizacin de medicamentos, por lo que se ha revisado el procedimiento de autorizacin nacional y especialmente el de reconocimiento mutuo, con el fin de reforzar la posibilidad de cooperacin entre Estados miembros y, asimismo, con el mismo fin, se incorpora un nuevo procedimiento de autorizacin comunitario denominado descentralizado y se establecen garantas de confidencialidad en la evaluacin y transparencia y publicidad de las decisiones.

La necesidad de garantizar un adecuado seguimiento de los efectos teraputicos y del perfil de seguridad de cada nuevo medicamento, hace que la autorizacin de comercializacin deba renovarse cinco aos despus de concedida. Una vez ratificada esa autorizacin, el periodo de validez debe ser, normalmente, ilimitado sin perjuicio de la evaluacin continuada de los riesgos a travs de sistemas adecuados de farmacovigilancia y de estudios de utilizacin de medicamentos en condiciones reales de uso.

Por otra parte, el marco legislativo europeo prev la posibilidad de que un medicamento autorizado no sea comercializado, estableciendo que toda autorizacin que no haga efectiva la comercializacin del medicamento durante tres aos consecutivos pierda la validez. No obstante, deben establecerse excepciones a esta norma cuando estn justificadas por razones de salud pblica o inters general.

Con el fin evitar una duplicidad de normas, se decide aplicar a las modificaciones de las autorizaciones de comercializacin nacionales los mismos criterios de tipificacin de los procedimientos comunitarios y se adopta el Reglamento (CE) 1084/2003 de la Comisin,, de 3 de junio de 2003, relativo al examen de las modificaciones de los trminos de las autorizaciones de comercializacin de medicamentos para uso humano y medicamentos veterinarios concedidas por la autoridad competente de un Estado miembro, as como sus sucesivas actualizaciones.

Otro aspecto fundamental del medicamento es su identificacin e informacin que ha de constar en el etiquetado y en el prospecto del mismo, como garanta de su correcto empleo, promoviendo la seguridad y la eficacia en su utilizacin. La Directiva 2004/27/CE, en cuanto a etiquetado y prospecto persigue definir normas comunes en la materia, dejando un amplio margen a las legislaciones nacionales, sobre todo en lo relacionado con las garantas de autenticidad y correcta identificacin, para garantizar un elevado nivel de proteccin de los consumidores y permitir el uso correcto de los medicamentos a partir de una informacin completa y comprensible.

La transposicin de esta directiva implica la modificacin del Real Decreto 2236/1993, de 17 de diciembre, por el que se regula el etiquetado y prospecto de los medicamentos de uso humano, afectando a una gran cantidad de preceptos, por lo que se ha considerado oportuno y siguiendo el criterio comunitario de unificar la legislacin en un texto, recoger esta materia con el procedimiento de autorizacin, registro y condiciones de dispensacin de los medicamentos de uso humano.

Con el mismo criterio de unificacin, se recogen en este real decreto los medicamentos especiales que contaban con su propia legislacin y que quedan ahora integrados en esta misma norma. As, se derogan, los Reales Decretos 479/1993, de 2 abril, por el que se regulan los medicamentos radiofrmacos de uso humano, 478/1993, de 2 de abril, por el que se regulan los medicamentos derivados de la sangre y plasma humano, 288/1991, de 8 de marzo, por el que se regulan los medicamentos inmunolgicos de uso humano, 2208/1994, de 16 de noviembre, que regula los medicamentos homeopticos de uso humano de fabricacin industrial y el 1800/2003, de 26 de diciembre, que regula los gases medicinales, este ltimo fue sometido al procedimiento de informacin en materia de normas y reglamentaciones tcnicas, previsto en el Directiva 98/34/CE y cuyo contenido se ha incluido en esta disposicin.

La Directiva 2004/24/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 31 de marzo de 2004, modifica, en lo que se refiere a los medicamentos tradicionales a base de plantas, la Directiva 2001/83/CE, armonizando las legislaciones de los Estados miembros en lo relativo a los medicamentos tradicionales a base de plantas y asegura las necesarias garantas de calidad, seguridad y eficacia de estos medicamentos, evitando las diferencias existentes que podran repercutir sobre la proteccin de la salud pblica.

La principal novedad consiste en establecer un procedimiento de registro simplificado para los medicamentos tradicionales a base de plantas. La peculiaridad de este procedimiento se halla en que para obtener un registro como medicamento tradicional a base de plantas, se tendr en cuenta el amplio uso tradicional, por lo que las pruebas clnicas y preclnicas que se suelen exigir con carcter general para la inscripcin de un medicamento de uso humano, no sern necesarias aunque las autoridades competentes podran solicitar informacin adicional para evaluar la seguridad, si se considerara necesario. Para la efectiva aplicacin de este procedimiento se establece un periodo transitorio hasta el 30 de abril de 2011, en lnea con las exigencias comunitarias. Esta adecuacin a la nueva regulacin supone una derogacin de la legislacin vigente hasta el momento, sin que por ello quede afectado negativamente el sector, puesto que las plantas tradicionalmente consideradas como medicinales cualquiera que sea su forma de presentacin siempre que no tengan la consideracin de medicamentos y se ofrezcan sin referencia a propiedades teraputicas, diagnsticas o preventivas, podrn venderse libremente, quedando sometidas, en caso de reunir los criterios exigidos, a la legislacin alimentaria.

Por otra parte, la Orden SCO/3461/2003, de 26 de noviembre, mediante la cual se modific el anexo II del Real Decreto 767/1993, incorporando al ordenamiento jurdico espaol la Directiva 2003/63/CE de la Comisin, de 25 de junio de 2003 se deroga y su contenido se incorpora como anexo I de este real decreto. La Directiva 2003/63/CE tiene una gran importancia por establecer requisitos normalizados para el expediente de autorizacin de comercializacin de los medicamentos en todos los Estados miembros. Esto se consigui con la implementacin del documento tcnico comn (DTC). Actualmente este documento armonizado constituye la base fundamental para la consiguiente implantacin de instrumentos telemticos para la tramitacin automatizada de solicitudes. La utilizacin de herramientas informticas de gestin es a su vez un elemento esencial para el objetivo de dar acceso pblico a las decisiones de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, as como a la informacin de medicamentos rigurosa y objetiva que acompaa a cada autorizacin.

Con el presente real decreto queda derogada la legislacin nacional sobre el procedimiento de autorizacin de comercializacin de los medicamentos, que transpona diversas directivas comunitarias que fueron derogadas y codificadas por la Directiva 2001/83/CE.

Como anexo II se recogen los datos que deben de figurar en la ficha tcnica del medicamento.

En el anexo III se incluye la informacin que debe incluirse en el etiquetado de los medicamentos.

En el anexo IV se establecen los smbolos, siglas y leyendas que deben aparecer en el etiquetado de los medicamentos.

El anexo V recoge los datos que debe contener como mnimo el prospecto y que se elabora de acuerdo con la ficha tcnica del medicamento.

El presente real decreto se adopta en desarrollo de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantas y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, y tiene carcter de legislacin de productos farmacuticos a los efectos previstos en el artculo 149.1.16. de la Constitucin; garantizando, en lo que concierne al tratamiento de los datos personales el respecto a la Ley Orgnica 15/1999, de 13 de diciembre, de Proteccin de Datos de Carcter Personal, y su normativa de desarrollo.

Finalmente, en el proceso de elaboracin de esta norma se ha consultado, entre otros, a las Comunidades Autnomas y a los sectores afectados.

En su virtud, a propuesta del Ministro de Sanidad y Consumo, con la aprobacin previa de la Ministra de Administraciones Pblicas, de acuerdo con el Consejo de Estado y previa deliberacin del Consejo de Ministros en su reunin del da 11 de octubre de 2007,

D I S P O N G O :
CAPTULO I
Disposiciones generales
Artculo 1. Objeto.

Este real decreto tiene por objeto regular los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente y en particular:

a) Los requisitos de la solicitud para la autorizacin de comercializacin.

b) Los procedimientos de autorizacin, suspensin y revocacin de la autorizacin, as como de las modificaciones de las condiciones de autorizacin.

c) La ficha tcnica, el etiquetado y prospecto.

d) Las condiciones particulares para determinadas clases de medicamentos.

e) Las obligaciones del titular.

f) Los procedimientos comunitarios.

g) La inscripcin en el registro de medicamentos, incluidos los medicamentos especiales regulados en el captulo IV.

Artculo 2. Definiciones.

A los efectos de la presente disposicin se entender por:

1. Medicamento: toda sustancia o combinacin de sustancias que se presente como poseedora de propiedades para el tratamiento o prevencin de enfermedades en seres humanos, o que pueda usarse, o administrarse a seres humanos con el fin de restaurar, corregir o modificar las funciones fisiolgicas ejerciendo una accin farmacolgica, inmunolgica o metablica, o de establecer un diagnstico mdico;

2. Principio activo: toda materia, cualquiera que sea su origen -humano, animal, vegetal, qumico o de otro tipo- a la que se atribuye una actividad apropiada para constituir un medicamento.

3. Excipiente: aquella materia que, incluida en las formas galnicas, se aade a los principios activos o a sus asociaciones para servirles de vehculo, posibilitar su preparacin y estabilidad, modificar sus propiedades organolpticas o determinar las propiedades fsico-qumicas del medicamento y su biodisponibilidad.

4. Materia prima: toda sustancia -activa o inactiva- empleada en la fabricacin de un medicamento, ya permanezca inalterada, se modifique o desaparezca en el transcurso del proceso.

5. Forma galnica o forma farmacutica: la disposicin a que se adaptan los principios activos y excipientes para constituir un medicamento. Se define por la combinacin de la forma en la que el producto farmacutico es presentado por el fabricante y la forma en la que es administrada.

6. Presentacin: cada una de las combinaciones en las que el medicamento est dispuesto para su utilizacin incluyendo composicin, forma farmacutica, dosis, y formato.

7. Formato: nmero de unidades contenidas en el envase y/o el contenido del mismo.

8. Nombre del medicamento: identifica al medicamento y consta de la denominacin del medicamento, dosis y forma farmacutica y cuando proceda, la mencin de los destinatarios: lactantes, nios o adultos.

9. Denominacin comn: la Denominacin Oficial Espaola (D.O.E) atribuida a cada principio activo por la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, en su defecto, la Denominacin Comn Internacional (D.C.I.) recomendada por la Organizacin Mundial de la Salud o, en su defecto, la denominacin comn usual.

10. Dosis del medicamento: el contenido de principio activo, expresado en cantidad por unidad de toma, por unidad de volumen o de peso en funcin de la presentacin.

11. Ficha Tcnica o resumen de las caractersticas del producto: documento autorizado por la Agencia, donde se reflejan las condiciones de uso autorizadas para el medicamento y recoge la informacin cientfica esencial para los profesionales sanitarios.

12. Acondicionamiento primario: el envase o cualquier otra forma de acondicionamiento que se encuentre en contacto directo con el medicamento.

13. Embalaje exterior: el embalaje en que se encuentre el acondicionamiento primario.

14. Etiquetado: las informaciones que constan en el embalaje exterior y en el acondicionamiento primario.

15. Prospecto: la informacin escrita dirigida al paciente o usuario, que acompaa al medicamento.

16. Medicamentos especiales: son aquellos medicamentos que requieren un tratamiento especial a efectos de demostrar su calidad, seguridad y eficacia.

17. Extensin de lnea: la segunda y sucesivas solicitudes de autorizacin e inscripcin en el registro de otras formas farmacuticas, vas de administracin y/o dosis de un medicamento ya autorizado, as como aquellas modificaciones que requieran la presentacin de una nueva solicitud de autorizacin, de acuerdo con la norma europea que regula las modificaciones de autorizacin de medicamentos otorgadas por la autoridad competente de un Estado miembro.

18. Medicamento hemoderivado: medicamentos a base de constituyentes sanguneos preparados industrialmente por establecimientos pblicos o privados; dichos medicamentos comprenden, en particular, albmina, factores de coagulacin e inmunoglobulinas de origen humano

19. Medicamento inmunolgico: Es todo medicamento consistente en vacunas, toxinas, sueros y alrgenos:

a) Las vacunas, toxinas o sueros, que comprenden en particular:

1. Los agentes utilizados para provocar una inmunidad activa como la vacuna anticolrica, el BCG, la vacuna antipoliomeltica, la vacuna antivarilica.

2. Los agentes utilizados para diagnosticar el estado de inmunidad, en particular la tuberculina y la tuberculina PPD, las toxinas utilizadas en los test de Schick y de Dick, la brucelina.

3. Los agentes utilizados para provocar una inmunidad pasiva, como la antitoxina diftrica, la globulina antivarilica, la globulina antilinfoctica.

b) Los productos alergnicos comprendiendo cualquier medicamento destinado a detectar o provocar una alteracin adquirida y especfica en la respuesta inmunolgica a un agente alergizante.

20. Vacunas individualizadas: son las preparadas con agentes inmunizantes, a concentracin y dilucin especifica en base a la correspondiente prescripcin facultativa para un paciente determinado.

21. Alrgeno: todo producto destinado a identificar o provocar una modificacin especfica y adquirida de la respuesta inmunolgica a un agente alergizante.

22. Radiofrmaco: cualquier producto que, cuando est preparado para su uso con finalidad teraputica o diagnstica, contenga uno o ms radionucleidos (istopos radiactivos).

23. Generador: cualquier sistema que incorpore un radionucleido (radionucleido padre) que en su desintegracin origine otro radionucleido (radionucleido hijo) que se utilizar como parte integrante de un radiofrmaco.

24. Equipo reactivo: cualquier preparado industrial que deba combinarse con el radionucleido para obtener el radiofrmaco final.

25. Precursor: todo radionucleido producido industrialmente para el marcado radioactivo de otras sustancias antes de su administracin.

26. Preparacin extempornea de un radiofrmaco: es la preparacin en el momento de su uso de un radiofrmaco listo para su uso a partir del marcaje radioisotpico de un equipo o de muestras autlogas del propio paciente (clulas, protenas), con un radionucleido precursor o un radionucleido producido por un generador de radionucleido. Esta preparacin slo podr realizarse bajo peticin mediante prescripcin mdica y si se cumplen las normas de correcta preparacin extempornea de radiofrmacos que se publicarn posteriormente.

27. Medicamentos a base de plantas: el medicamento que contenga exclusivamente como principios activos, sustancias vegetales, preparados vegetales o combinaciones de estos.

28. Medicamento tradicional a base de plantas: el medicamento a base de plantas que cumpla las condiciones establecidas en el artculo 51.

29. Sustancias vegetales: las plantas, principalmente enteras, fragmentadas o cortadas, las partes de plantas, algas, hongos y lquenes no tratados, normalmente en forma seca pero tambin frescos. Determinados exudados que no han sido sometidos a un tratamiento especfico se consideran tambin sustancias vegetales. Las sustancias vegetales se definen precisamente por la parte de la planta utilizada y la denominacin botnica de acuerdo con el sistema binomial que incluye gnero, especie, variedad y autor.

30. Preparados vegetales: los que se obtienen sometiendo las sustancias vegetales a tratamientos como extraccin, destilacin, prensado, fraccionamiento, purificacin, concentracin o fermentacin. Se incluyen las sustancias vegetales trituradas o pulverizadas, las tinturas, los extractos, los aceites esenciales, los zumos exprimidos y los exudados tratados.

31. Medicamento homeoptico: El obtenido a partir de sustancias denominadas cepas homeopticas, con arreglo a un procedimiento de fabricacin homeoptico descrito en la Farmacopea Europea, o en la Real Farmacopea Espaola o, en su defecto, en una farmacopea utilizada de forma oficial en un pas de la Unin Europea. Un medicamento homeoptico podr contener varios principios activos.

32. Gases medicinales: Es el gas o mezcla de gases destinado a entrar en contacto directo con el organismo humano y que, actuando principalmente por medios farmacolgicos, inmunolgicos o metablicos, se presente dotado de propiedades para prevenir, diagnosticar, tratar, aliviar o curar enfermedades o dolencias. Se consideran gases medicinales los utilizados en terapia de inhalacin, anestesia, diagnstico in vivo o para conservar y transportar rganos, tejidos y clulas destinados al transplante, siempre que estn en contacto con ellos.

Se entender por gases medicinales licuados, el oxgeno lquido, nitrgeno lquido y protxido de nitrgeno lquido, as como cualquier otro que con similares caractersticas y utilizacin, puedan fabricarse en el futuro.

33. Titular de la autorizacin de comercializacin: es la persona fsica o jurdica responsable de la comercializacin del medicamento para el que ha obtenido la preceptiva autorizacin de comercializacin. A tal efecto se crear un registro de titulares de autorizaciones de comercializacin.

34. Representante del titular de la autorizacin de comercializacin: la persona fsica o jurdica, normalmente conocida como representante local, designada por el titular de la autorizacin de comercializacin para representarle en Espaa.

35. Medicamento genrico: el medicamento que tenga la misma composicin cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma forma farmacutica, y cuya bioequivalencia con el medicamento de referencia haya sido demostrada por estudios adecuados de biodisponibilidad.

Artculo 3. mbito de aplicacin y exclusiones.

1. Este real decreto es de aplicacin a los medicamentos de uso humano y a los medicamentos especiales de uso humano, fabricados industrialmente o en cuya fabricacin intervenga un proceso industrial en lo referente a los procedimientos y requisitos para la presentacin de solicitudes de autorizacin, la evaluacin de las mismas, requisitos para la autorizacin de comercializacin, ficha tcnica, etiquetado y prospecto incluyendo condiciones de prescripcin y dispensacin, as como la inclusin de los medicamentos autorizados en el correspondiente registro oficial.

2. Quedan excluidos del mbito de aplicacin del presente real decreto:

a) Los medicamentos de terapia avanzada recogidos en el artculo 47 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, elaborados ntegramente y utilizados, sin nimo de lucro, en centros vinculados al Sistema Nacional de Salud, y que dicha preparacin se realice en centros autorizados para tal fin por el Ministerio de Sanidad y Consumo y sean medicamentos en fase de investigacin clnica o sean medicamentos que la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios considere que satisfacen las garantas de calidad, seguridad, eficacia, identificacin e informacin.

b) La sangre completa, el plasma y las clulas sanguneas de origen humano.

3. La presente disposicin no es de aplicacin en lo referido a las solicitudes, evaluacin y autorizacin, para los medicamentos contemplados en el anexo I del Reglamento (CE) 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo de 2004, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorizacin y supervisin de medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea de Medicamentos. No obstante, s les ser de aplicacin lo previsto en el artculo 21.3 y los anexos III y IV.

Artculo 4. Carcter de la autorizacin de comercializacin.

1. Ningn medicamento fabricado industrialmente podr ser puesto en el mercado sin la previa autorizacin de comercializacin otorgada por la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios o por la Comisin Europea, e inscripcin en el registro de medicamentos, de acuerdo con los procedimientos establecidos para cada caso.

Toda modificacin, transmisin, suspensin y revocacin de la autorizacin de comercializacin de un medicamento deber ser autorizada y constar en el registro de medicamentos autorizados que, a estos efectos, tendr, del mismo modo que la inscripcin, carcter constitutivo, salvo en el caso de los medicamentos autorizados por la Comisin Europea.

2. Cuando un medicamento haya obtenido una autorizacin de comercializacin inicial, toda dosificacin, forma farmacutica, va de administracin y presentacin adicionales, as como cualesquiera modificaciones y ampliaciones que se introduzcan habrn tambin de obtener una autorizacin. Todas estas autorizaciones de comercializacin se considerarn pertenecientes a la misma autorizacin global de comercializacin, en particular, a los efectos de la aplicacin de los periodos de exclusividad de datos, as como para las modificaciones posteriores de la autorizacin que afecten a todo un conjunto de medicamentos de un mismo titular conteniendo el mismo principio activo.

CAPTULO II
Autorizacin de medicamentos
Seccin 1. Solicitudes
Artculo 5. Requisitos del solicitante de una autorizacin de comercializacin.

El solicitante de la autorizacin de comercializacin de un medicamento ha de estar establecido en la Unin Europea. El solicitante podr designar un representante legal con el que se entendern las actuaciones derivadas de la tramitacin de la solicitud de autorizacin del medicamento o de sus posteriores modificaciones. Asimismo, el solicitante podr indicar en la solicitud el titular de la autorizacin de comercializacin propuesto para Espaa.

Artculo 6. Solicitud de autorizacin de comercializacin de medicamentos fabricados industrialmente.

1. Las solicitudes de autorizacin de comercializacin de medicamentos se presentarn en cualquiera de los lugares previstos en el artculo 38.4 de la Ley 30/1992, de 26 de noviembre, de Rgimen Jurdico de las Administraciones Pblicas y del Procedimiento Administrativo Comn, dirigidas a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios.

Asimismo y conforme a lo previsto en el artculo 38.9 de la mencionada Ley, las solicitudes podrn presentarse por medios telemticos.

2. El modelo de solicitud habr de ajustarse al que en cada momento establezca la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, de acuerdo a los modelos normalizados aprobados por la Comisin Europea.

3. La documentacin se presentar, al menos, en castellano. No obstante lo anterior, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios podr establecer que una o varias partes de la documentacin cientfico-tcnica puedan presentarse en otro idioma.

4. Las solicitudes de autorizacin de medicamentos habrn de ir acompaadas del documento acreditativo del pago de la tasa.

5. La solicitud, cuyo modelo podr ser obtenido a travs de la pgina web de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, deber comprender al menos los datos y documentos que a continuacin se relacionan. El expediente se presentar en formato normalizado de acuerdo con lo establecido en el Anexo I de este Real Decreto:

a) nombre o razn social y domicilio o sede social del solicitante y, en su caso, del fabricante, DNI/NIE o CIF;

b) nombre del medicamento;

c) composicin cualitativa y cuantitativa de todos los componentes del medicamento, incluyendo la de su denominacin comn internacional (DCI) recomendada por la Organizacin Mundial de la Salud, y su equivalencia con la denominacin oficial espaola (DOE), cuando la tenga, o la mencin de la denominacin qumica pertinente en ausencia de las anteriores. En el caso de sustancias y preparados vegetales se declararn de acuerdo con lo establecido para los mismos;

d) evaluacin del riesgo que el medicamento podra representar para el medio ambiente. Este impacto se deber estudiar y se debern prever, caso por caso, las disposiciones particulares destinadas a limitarlo;

e) descripcin del modo de fabricacin;

f) indicaciones teraputicas, contraindicaciones y reacciones adversas;

g) posologa, forma farmacutica, forma y va de administracin y perodo o plazo de validez previsto;

h) indicaciones sobre las medidas de precaucin y de seguridad que han de adoptarse al almacenar el medicamento, al administrarlo a los pacientes y al eliminar los productos residuales, junto con la indicacin de cualquier riesgo potencial que el medicamento pudiera presentar para el medio ambiente;

i) descripcin de los mtodos de control utilizados por el fabricante;

j) resultado de las pruebas:

1. Farmacuticas (fisicoqumicas, biolgicas o microbiolgicas).

2. Preclnicas (toxicolgicas y farmacolgicas).

3. Clnicas.

Los documentos e informacin relativos a los resultados de las pruebas farmacuticas, preclnicas y clnicas debern ir acompaados de resmenes detallados e informes de expertos, que formarn parte de la correspondiente solicitud y quedarn integrados en el expediente de autorizacin. Estos informes han de ser elaborados y firmados por personas que posean las cualificaciones tcnicas y profesionales necesarias, avaladas en un currculum que se acompaar al informe;

k) una descripcin detallada de los sistemas de farmacovigilancia y, cuando corresponda, del plan de gestin de riesgos que el solicitante vaya a crear;

l) una declaracin del solicitante segn la cual los ensayos clnicos llevados a cabo fuera de la Unin Europea cumplen los principios ticos y normas de buena prctica clnica previstos en el Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clnicos con medicamentos;

m) ficha tcnica o resumen de las caractersticas del producto de acuerdo con el anexo II, una maqueta del diseo y contenido del embalaje exterior y del acondicionamiento primario, as como el prospecto de acuerdo con la normativa al respecto, a efectos de garantizar la adecuada comprensin por los ciudadanos;

n) documento acreditativo de que el fabricante est autorizado en su pas para fabricar medicamentos;

) en su caso, una copia de la autorizacin de comercializacin obtenida para el medicamento en otro Estado miembro o en un tercer pas junto con la ficha tcnica y el prospecto aprobados o propuestos en su caso, junto con la lista de los Estados miembros en los que se est estudiando una solicitud de autorizacin. As como cualquier denegacin de una solicitud de autorizacin, tanto en la Unin Europea como en un pas tercero, y los motivos de tal decisin. Sin perjuicio de lo que se establece en el artculo 62.3 de este reglamento, debe procederse a la actualizacin de esta informacin siempre que lleguen a conocimiento del solicitante o ttular de la autorizacin hechos que afecten o alteren la informacin aportada u obrante en la solicitud;

o) documento acreditativo de que el solicitante dispone de una persona cualificada responsable de la farmacovigilancia, as como de la infraestructura necesaria en Espaa para informar sobre toda reaccin adversa que se sospeche o que se produzca en Espaa, o en un tercer pas.

Artculo 7. Requisitos especficos de la autorizacin de medicamentos genricos.

1. Respecto a los medicamentos genricos definidos en el artculo 2.35, las diferentes sales, steres, teres, ismeros, mezclas de ismeros, complejos o derivados de un principio activo se considerarn un mismo principio activo, a menos que tengan propiedades considerablemente diferentes en cuanto a seguridad y/o eficacia, en cuyo caso el solicitante deber facilitar datos suplementarios para demostrar la seguridad y/o eficacia de la diversidad de sales, steres o derivados de un principio activo autorizado. Las diferentes formas farmacuticas orales de liberacin inmediata se considerarn una misma forma farmacutica. El solicitante podr estar exento de presentar los estudios de biodisponibilidad si puede demostrar que el medicamento genrico satisface los criterios pertinentes definidos en las correspondientes directrices detalladas.

2. Sin perjuicio del derecho relativo a la proteccin de la propiedad industrial y comercial, el solicitante no tendr obligacin de facilitar los resultados de los ensayos preclnicos y clnicos si puede demostrar que el medicamento es genrico de un medicamento de referencia que est o ha sido autorizado con arreglo a la presente disposicin, desde hace ocho aos como mnimo por un Estado miembro o en la Unin Europea por procedimiento centralizado. A estos efectos, se entiende por medicamento de referencia aquel autorizado en base a un expediente completo.

3. Los medicamentos genricos de un medicamento de referencia, autorizado con arreglo a la presente disposicin, no se comercializarn hasta transcurridos diez aos desde la fecha de la autorizacin inicial del medicamento de referencia.

Este perodo de diez aos se ampliar hasta un mximo de once aos si, durante los primeros ocho aos del perodo de diez aos, el titular de la autorizacin de comercializacin del medicamento de referencia obtiene una autorizacin para una o varias indicaciones teraputicas nuevas y, durante la evaluacin cientfica previa a su autorizacin, se establece que dichas indicaciones aportarn un beneficio clnico significativo en comparacin con las terapias existentes.

4. Cuando el medicamento de referencia no est autorizado en Espaa el solicitante deber indicar en la solicitud el nombre del Estado miembro en que est o haya sido autorizado y la fecha de autorizacin. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, solicitar a la autoridad competente del otro Estado miembro una confirmacin, en el plazo de un mes, de que el medicamento de referencia est o ha sido autorizado, junto con la composicin completa del medicamento de referencia y, en caso necesario, cualquier otra documentacin que considere pertinente.

5. Los medicamentos genricos debern designarse con la denominacin oficial espaola del principio activo y, en su defecto, con la denominacin comn usual o cientfica de dicha sustancia, acompaada, en su caso, del nombre o marca del titular o fabricante; asimismo, podrn denominarse con una marca siempre que no pueda confundirse con una denominacin oficial espaola o una denominacin comn internacional ni inducir a error sobre las propiedades teraputicas o la naturaleza del medicamento.

Los medicamentos genricos se identificarn por llevar a continuacin de su nombre las siglas EFG.

Artculo 8. Requisitos especficos de la autorizacin de medicamentos con solicitud combinada con datos suplementarios.

Cuando el medicamento no se ajuste a los requisitos de medicamento genrico del apartado 1 del artculo anterior, cuando la bioequivalencia no pueda ser demostrada por medio de estudios de biodisponibilidad o cuando haya diferencias en los principios activos, las indicaciones teraputicas, la dosificacin, la forma farmacutica o la va de administracin con respecto a las del medicamento de referencia, debern facilitarse los resultados de los ensayos preclnicos y/o clnicos adecuados suplementarios.

Artculo 9. Requisitos especficos de la autorizacin de medicamentos biolgicos similares a otro de referencia.

1. Las solicitudes de autorizacin debern incluir los resultados de los ensayos preclnicos y clnicos adecuados cuando un medicamento biolgico que sea similar a un producto biolgico de referencia no cumpla las condiciones de la definicin de medicamentos genricos, debido a diferencias relacionadas con las materias primas o diferencias en el proceso de fabricacin del medicamento biolgico y del medicamento biolgico de referencia.

2. La documentacin deber ajustarse a los criterios establecidos en el documento tcnico comn (DTC) acordado en la Unin Europea y recogido en el Anexo I as como a lo dispuesto en las directrices detalladas especificas para cada materia.

Artculo 10. Requisitos especficos de la autorizacin de medicamentos basados en principios activos suficientemente comprobados.

1. El solicitante no tendr obligacin de facilitar los resultados de ensayos preclnicos y clnicos propios si puede demostrar que el principio activo del medicamento ha tenido un uso mdico bien establecido al menos durante diez aos dentro de la Unin Europea y presenta una eficacia reconocida, as como un nivel aceptable de seguridad en virtud de las condiciones previstas en el anexo I.

2. En este caso, los resultados de los ensayos se sustituirn por una documentacin bibliogrfico-cientfica que aporte evidencia cientfica adecuada.

3. Lo establecido en este artculo no ser de aplicacin a productos que deban cumplir las condiciones sealadas en los artculos 7, 8 y 9.

Artculo 11. Solicitudes de nuevas asociaciones de principios activos autorizados.

Las solicitudes de medicamentos que contengan asociacin de principios activos presentes en la composicin de medicamentos autorizados, pero que no hayan sido combinadas todava con fines teraputicos, debern aportar los resultados de los ensayos preclnicos y/o clnicos relativos a la nueva asociacin, sin necesidad de facilitar la documentacin relativa a cada principio activo individual.

Artculo 12. Solicitudes de autorizacin de medicamentos con consentimiento expreso del titular de una autorizacin previa o de un expediente en trmite de registro.

1. Tras la concesin de una autorizacin de comercializacin, el titular de la misma podr consentir que otro solicitante haga uso de la documentacin farmacutica, preclnica y clnica que obre en el expediente de su medicamento, para el estudio de una solicitud posterior de un medicamento que tenga la misma composicin cualitativa y cuantitativa en sustancias activas y la misma forma farmacutica. Esta situacin deber certificarse por ambas partes en la documentacin que acompae a la solicitud, significando la exactitud de ambos expedientes en todos los aspectos farmacuticos, preclnicos y clnicos, excepto en los aspectos de identificacin y diseo del etiquetado del medicamento.

2. El solicitante de un expediente en trmite podr as mismo, consentir a otro solicitante la presentacin de otra solicitud basada en idntica documentacin farmacutica, preclnica y clnica, acompaando en el segundo expediente certificacin por ambas partes de esta autorizacin y de la exactitud de ambas documentaciones en todos los aspectos farmacuticos, preclnicos y clnicos, excepto en los aspectos de identificacin y diseo del etiquetado del medicamento.

Artculo 13. Periodo de exclusividad para nuevas indicaciones de principios activos suficientemente conocidos.

Cuando se autorice una nueva indicacin para un principio activo suficientemente conocido, se conceder un perodo de un ao de exclusividad de datos, no acumulativo a otros periodos de proteccin de datos, siempre y cuando se hayan llevado a cabo estudios clnicos y/o preclnicos significativos en relacin con la nueva indicacin.

Seccin 2. Procedimiento de autorizacin
Artculo 14. Objetivos del procedimiento de autorizacin.

1. El procedimiento de autorizacin tiene por objeto comprobar que el medicamento:

a) Alcanza los requisitos de calidad establecidos.

b) Es seguro, no produciendo en condiciones normales de utilizacin efectos txicos o indeseables desproporcionados al beneficio que procura.

c) Es eficaz en las indicaciones teraputicas aprobadas.

d) Est correctamente identificado y va acompaado de la informacin precisa para su utilizacin.

2. La evaluacin de los efectos teraputicos positivos del medicamento se apreciarn en relacin con cualquier riesgo relacionado con la calidad, la seguridad y la eficacia del medicamento para la salud del paciente o la salud pblica, entendido como relacin beneficio-riesgo

3. Lo establecido en este artculo ser asimismo de aplicacin a las modificaciones que se produzcan en la autorizacin y seguir siendo aplicable, en tanto el producto est en el mercado, de acuerdo a las nuevas evidencias que con respecto a su seguridad y efectividad se vayan obteniendo.

4. En cualquier momento la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, podr comprobar que se cumplen los requisitos del apartado 1 anterior.

Artculo 15. Garantas de confidencialidad.

La documentacin de la solicitud de autorizacin y los informes de experto tendrn carcter confidencial.

Artculo 16. Admisin a trmite y validacin de la solicitud.

1. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, en el plazo de diez das naturales desde la presentacin de la solicitud, verificar que sta rene los requisitos previstos, y notificar al solicitante su admisin a trmite con indicacin del procedimiento aplicable y la identificacin del expediente, as como del plazo para la notificacin de la resolucin.

2. En el caso de que la solicitud no rena los requisitos establecidos, se requerir al solicitante que subsane las deficiencias en el plazo mximo de diez das naturales, con indicacin de que si as no lo hiciera se archivar su solicitud, previa resolucin que se dictar en los trminos establecidos en el artculo 42 de la Ley 30/1992, de 26 de noviembre.

3. El plazo mximo para la notificacin de la resolucin del procedimiento de autorizacin de medicamentos ser de 210 das naturales, que comenzarn a computarse a partir del da siguiente a la fecha de presentacin de una solicitud vlida.

4. En caso de que el medicamento objeto de la solicitud haya sido previamente autorizado en otro Estado miembro, el mismo titular no podr presentar solicitud ante la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, ni ser admitida a trmite, salvo si la solicitud se presenta de acuerdo con el procedimiento de reconocimiento mutuo establecido en el artculo 72, o si se trata de una extensin de lnea de un medicamento autorizado en Espaa a travs del procedimiento nacional.

5. En caso de que el medicamento objeto de la solicitud est siendo evaluado en otro Estado miembro deber ser comunicado por el solicitante a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios. La Agencia informar al interesado que deber tramitar su solicitud por procedimiento de reconocimiento mutuo o bien por procedimiento descentralizado, de acuerdo con lo establecido en los artculos 72 y 73, archivando su solicitud si procede.

Artculo 17. Evaluacin de la documentacin farmacutica, preclnica y clnica y emisin del correspondiente informe.

1. Admitida a trmite la solicitud, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios realizar la evaluacin del expediente y emitir informe de evaluacin. A tal efecto, podr requerir documentacin complementaria o aclaraciones al solicitante sobre cualquier extremo objeto de la solicitud, estableciendo un plazo de tres meses, que excepcionalmente podr ampliarse a seis, para la presentacin de dicha documentacin. Cuando la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios haga uso de esta facultad, el plazo previsto en el apartado tercero del artculo anterior quedar suspendido hasta que se proporcionen los datos complementarios requeridos.

2. El informe de evaluacin ser motivado y contemplar los aspectos farmacuticos, preclnicos y clnicos del medicamento.

3. En el proceso de evaluacin, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios podr someter el medicamento, sus materias primas, productos intermedios y otros componentes a examen de sus Laboratorios Oficiales de Control; asimismo, podr solicitar la colaboracin de otro laboratorio nacional acreditado a tal efecto por la propia Agencia, a un laboratorio oficial de control comunitario o de un tercer pas.

Artculo 18. Dictamen del Comit de Evaluacin de Medicamentos de Uso Humano.

La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios podr solicitar al Comit de Evaluacin de Medicamentos de Uso Humano su dictamen sobre las solicitudes de nuevas autorizaciones de medicamentos, y solicitudes de modificaciones mayores de autorizaciones de comercializacin de acuerdo con lo establecido en artculo 63, para lo cual remitir a dicho Comit el informe de evaluacin y en su caso, propuesta de la ficha tcnica y el prospecto.

En todo caso, los dictmenes del Comit de Evaluacin de Medicamentos de Uso Humano no tendrn carcter vinculante.

Articulo 19. Causas y procedimiento de denegacin.

1. La solicitud de autorizacin de un medicamento podr ser denegada por las siguientes razones, cuando:

a) la relacin beneficio-riesgo no sea favorable;

b) no se justifique suficientemente la eficacia teraputica;

c) el medicamento no tenga la composicin cualitativa y cuantitativa declarada o carezca de la calidad adecuada;

d) los datos e informaciones contenidos en la documentacin de la solicitud de autorizacin sean errneos o incumplan la normativa de aplicacin en la materia.

2. En caso de que el resultado de la evaluacin sea desfavorable por alguna de las causas previstas en el apartado anterior, o existan diferencias sustanciales de la informacin del medicamento con respecto a la propuesta realizada por el solicitante, la Subdireccin General de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios lo pondr de manifiesto al interesado a fin de que, en un plazo de quince das, pueda efectuar las alegaciones y presentar la documentacin que considere oportuna.

3. Efectuadas alegaciones por parte del solicitante, la Agencia modificar el informe de evaluacin y si procede, de acuerdo con el artculo anterior, ser remitido al Comit de Evaluacin de Medicamentos de Uso Humano, a fin de la emisin del oportuno dictamen.

Artculo 20. Resolucin.

1. Finalizada la instruccin del procedimiento se dictar resolucin motivada que se notificar al interesado con expresin de los recursos que procedan de acuerdo con lo previsto en la normativa vigente.

2. Cuando los resultados de la evaluacin sean favorables, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios emitir resolucin autorizando la comercializacin, sin perjuicio de las obligaciones derivadas de las normas sobre financiacin pblica.

3. La resolucin de autorizacin de un medicamento contendr las condiciones de autorizacin y formarn parte de la misma los datos administrativos, la ficha tcnica, el etiquetado y el prospecto.

4. En el documento de autorizacin debern figurar, al menos, los siguientes datos:

a) Nombre del medicamento.

b) Nmero de registro.

c) Grupo teraputico.

d) Forma farmacutica.

e) Va de administracin.

f) Presentaciones autorizadas con sus respectivos Cdigos Nacionales.

g) Condiciones de conservacin y caducidad.

h) Condiciones de prescripcin y dispensacin.

i) Nombre y direccin del titular de la autorizacin.

j) Nombre y direccin del representante del titular de la autorizacin de comercializacin, en su caso.

k) Nombre y direccin del fabricante, tanto del principio activo como del medicamento en caso de que difieran.

l) Composicin cualitativa y cuantitativa completa.

Artculo 21. Inscripcin en el registro de medicamentos.

1. La autorizacin del medicamento se inscribir de oficio en el Registro de Medicamentos de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios.

2. Cada nmero de registro se referir a una composicin, una forma farmacutica, una dosis por unidad de administracin incluyendo todas las presentaciones para la venta. Cada una de las presentaciones ser identificada por su correspondiente Cdigo Nacional.

En el caso de un medicamento que deba administrarse con un dispositivo aplicador exclusivo que permita ser utilizado repetidas veces, podr admitirse en el mismo registro una presentacin con un dispositivo aplicador y otra sin l, asignando un Cdigo Nacional a cada una de las presentaciones.

Tambin podrn admitirse bajo el mismo nmero de registro otros supuestos cuando as lo determine la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios.

3. En el caso de los medicamentos relacionados en el Anexo del Reglamento (CE) 726/2004, la puesta en el mercado deber ser comunicada a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios a efectos de su inclusin en el registro de medicamentos autorizados.

Artculo 22. Transparencia y publicidad.

1. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios asegurar el acceso pblico a sus decisiones sobre la autorizacin o denegacin de comercializacin de un medicamento, sus modificaciones, suspensiones y revocaciones, cuando todas ellas sean firmes en va administrativa, as como la ficha tcnica, de conformidad con lo dispuesto en la Ley Orgnica 15/1999, de 13 de diciembre, de Proteccin de Datos de Carcter Personal.

2. Ser, asimismo, de acceso pblico el informe de evaluacin motivado, previa supresin de cualquier informacin comercial de carcter confidencial, de acuerdo con las directrices que se adopten por la Comisin Europea.

Artculo 23. Responsabilidad del titular y del fabricante.

1. El titular de la autorizacin de comercializacin de cada medicamento ser el responsable del cumplimiento de las obligaciones derivadas de la autorizacin y deber contar con los medios materiales y personales necesarios para cumplir las obligaciones derivadas de la misma.

2. La autorizacin de un medicamento se conceder sin perjuicio de la responsabilidad civil o penal del fabricante o fabricantes y as mismo, del fabricante o fabricantes implicados en el proceso de fabricacin del producto o de su materia prima, y en su caso del titular de la autorizacin de comercializacin.

Artculo 24. Condiciones de prescripcin y dispensacin de los medicamentos.

1. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios clasificar el medicamento como:

a) Medicamento sujeto a prescripcin mdica.

b) Medicamento no sujeto a prescripcin mdica.

Dentro de los medicamentos, cuya dispensacin requiera prescripcin mdica, existirn las siguientes subcategoras:

1. Medicamentos sujetos a prescripcin mdica de dispensacin renovable o no renovable.

2. Medicamentos sujetos a prescripcin mdica especial.

3. Medicamentos de prescripcin mdica restringida, de utilizacin reservada a determinados medios especializados.

2. Los medicamentos se sometern a prescripcin mdica especial cuando:

a) Contengan, en dosis no exentas, una sustancia clasificada como estupefaciente o psictropo de acuerdo a los convenios internacionales sobre la materia.

b) Puedan ser objeto, en caso de utilizacin anormal, de riesgo considerable de abuso medicamentoso, puedan provocar toxicodependencia o ser desviados para usos ilegales.

c) Contengan alguna sustancia que, por su novedad o propiedades, se considere necesaria su inclusin en este grupo como medida de precaucin.

3. Los medicamentos se sometern a prescripcin mdica restringida cuando:

a) A causa de sus caractersticas farmacolgicas o por su novedad, o por motivos de salud pblica, se reserven para tratamientos que slo puedan utilizarse o seguirse en medio hospitalario o centros asistenciales autorizados (Medicamentos de Uso Hospitalario).

b) Se utilicen en el tratamiento de enfermedades que deban ser diagnosticadas en medio hospitalario, o en establecimientos que dispongan de medios de diagnstico adecuados o por determinados mdicos especialistas, aunque la administracin y seguimiento pueda realizarse fuera del hospital (Medicamentos de Diagnstico Hospitalario de prescripcin por determinados mdicos especialistas).

c) Estn destinados a pacientes ambulatorios, pero cuya utilizacin pueda producir reacciones adversas muy graves, lo que requerir, en su caso, prescripcin por determinados mdicos especialistas y una vigilancia especial durante el tratamiento (Medicamentos de Especial Control Mdico).

4. No obstante lo dispuesto en los apartados anteriores, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, podr establecer excepciones a los mismos teniendo en cuenta lo siguiente:

a) la dosis mxima nica o la dosis mxima diaria, la dosificacin, la forma farmacutica, determinados envases y/o

b) otras condiciones de utilizacin que garantice el uso adecuado del medicamento.

5. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios podr modificar de oficio la clasificacin otorgada a un medicamento, de acuerdo con los criterios expuestos en este artculo, cuando de la reevaluacin del expediente se desprendan nuevos datos que lo justifiquen.

6. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios podr calificar como medicamentos no sujetos a prescripcin mdica a aquellos que vayan destinados a procesos o condiciones que no necesiten un diagnstico preciso y cuyos datos de evaluacin toxicolgica, clnica o de su utilizacin y va de administracin no exijan prescripcin mdica.

7. Cuando, con base en ensayos clnicos o estudios preclnicos significativos, la autorizacin de medicamento sujeto a prescripcin mdica se haya modificado por la de medicamento no sujeto a prescripcin mdica o viceversa, se conceder un periodo de un ao de exclusividad de datos para los mismos desde la autorizacin de la modificacin.

8. El Ministerio de Sanidad y Consumo establecer las condiciones y requisitos especficos para la aplicacin de cada una de estas categoras de prescripcin y dispensacin.

Artculo 25. Medicamentos publicitarios.

1. Podrn ser objeto de publicidad destinada al pblico los medicamentos que cumplan todos los requisitos que se relacionan a continuacin:

a) Que no se financien con fondos pblicos.

b) Que por su composicin y objetivo estn destinados y concebidos para su utilizacin sin la intervencin de un mdico que realice el diagnstico la prescripcin o el seguimiento del tratamiento.

c) Que no contengan en su composicin sustancias psicotrpicas ni estupefacientes.

2. El cumplimiento de estos requisitos se verificar con carcter previo por la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios mediante el otorgamiento de la preceptiva autorizacin.

Artculo 26. Autorizaciones sometidas a condiciones especiales.

1. En circunstancias excepcionales, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios podr autorizar un medicamento basado en una solicitud cuyos datos preclnicos o clnicos estn incompletos, cuando el solicitante pueda justificar por razones objetivas y verificables que no puede suministrar datos completos sobre la eficacia y seguridad en las condiciones normales de uso del producto, por alguna de las razones siguientes:

a) los casos para los que est indicado el medicamento se presentan tan raramente que el solicitante no puede razonablemente estar obligado a proporcionar las evidencias detalladas;

b) el estado actual de desarrollo de la ciencia no permite proporcionar informacin completa;

c) los principios de deontologa mdica comnmente admitidos prohben recoger esta informacin.

2. En estas circunstancias, la autorizacin concedida por la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios ser revisable anualmente y supeditada a la obligacin por parte del solicitante de cumplir las siguientes condiciones segn proceda:

a) Realizar, dentro del plazo establecido por la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, un programa de estudios determinado cuyos resultados constituirn la base de una nueva evaluacin de la relacin beneficio/riesgo.

b) Calificar el medicamento como sujeto a prescripcin mdica y, en caso necesario, autorizar nicamente su administracin si se efecta bajo estricto control mdico, a ser posible en un centro hospitalario.

c) Incluir la informacin disponible en la ficha tcnica explicando las limitaciones de los datos, as como en el prospecto y en cualquier otra informacin mdica, destacando que, en relacin con determinados aspectos, no existen an datos concluyentes sobre el medicamento en cuestin.

Artculo 27. Plazo de validez y renovacin de la autorizacin.

1. La autorizacin de un medicamento tendr una validez de cinco aos. Esta podr renovarse transcurrido dicho plazo previa reevaluacin de la relacin beneficio/riesgo. Una vez renovada la autorizacin, tendr carcter indefinido, salvo que razones de farmacovigilancia justifiquen su sometimiento a un nuevo procedimiento de renovacin.

2. El procedimiento de renovacin se iniciar a solicitud del titular de la autorizacin del medicamento. La solicitud se presentar ante la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, al menos seis meses antes de que expire su validez.

3. La solicitud de renovacin se presentar en cualquiera de los lugares previstos en el artculo 38.4 de la Ley 30/1992, de 26 de noviembre, y de acuerdo con el formato de solicitud publicado por la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios.

4. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios notificar la resolucin antes de la expiracin de la validez de la autorizacin. En caso de que la resolucin sea negativa se seguir lo dispuesto en el artculo 68.

5. La autorizacin quedar extinguida si no se presenta solicitud de renovacin de la autorizacin, en el plazo establecido, salvo que la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios mediante resolucin acuerde mantener la vigencia de la autorizacin.

Artculo 28. Comercializacin efectiva.

1. El titular de la autorizacin comunicar de forma expresa a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios la fecha de comercializacin efectiva de cada medicamento. Dicha comunicacin se realizar por cada una de las autorizaciones de comercializacin, como mnimo quince das antes de efectuarse esa comercializacin.

2. El titular de la autorizacin efectuar anualmente una declaracin de intencin de comercializacin del medicamento de forma expresa. sta comunicacin se efectuar ante la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios durante el mes de octubre del ao anterior, acompaando justificacin del pago de la correspondiente tasa. En el caso de no presentar esta declaracin, se entender que se solicita la suspensin de la autorizacin de comercializacin de acuerdo con el artculo 69.1, inicindose el correspondiente procedimiento.

3. Cada autorizacin de comercializacin de un medicamento perder su validez si, en un plazo de tres aos, el titular no procede a la comercializacin efectiva del mismo. El periodo de los tres aos empezar a contarse a partir del da siguiente de la fecha de la notificacin de la resolucin de autorizacin emitida por la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios.

4. La autorizacin de comercializacin de un medicamento perder tambin su validez, si una vez autorizado y comercializado deja de encontrarse de forma efectiva en el mercado durante tres aos consecutivos.

5. Cuando un titular de una autorizacin de comercializacin manifieste a la Agencia su intencin de no continuar la comercializacin de un medicamento, la Agencia podr hacer pblica esta situacin, instando a otros laboratorios que puedan estar interesados a solicitar una autorizacin de comercializacin de ese medicamento, con base en los artculos 7, 8, 10 y 12, segn proceda.

6. No obstante, cuando concurran razones de salud o de inters sanitario, como en el supuesto de originarse laguna teraputica, ya sea en el mercado en general o en la prestacin farmacutica del Sistema Nacional de Salud, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios mantendr la validez de la autorizacin y exigir la comercializacin efectiva del medicamento.

7. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios proceder a anotar las anteriores circunstancias en el Registro de Medicamentos.

CAPTULO III
Etiquetado y prospecto
Seccin 1. Disposiciones generales del etiquetado y prospecto
Artculo 29. Objetivos del etiquetado y prospecto: Garantas de identificacin e informacin para el uso racional del medicamento.

1. El etiquetado y el prospecto del medicamento habrn de ser conformes a la informacin de su ficha tcnica.

2. El etiquetado y el prospecto garantizarn la inequvoca identificacin del medicamento, proporcionando la informacin necesaria para su correcta administracin y uso por los pacientes o usuarios y, en su caso, por los profesionales sanitarios.

3. El etiquetado y el prospecto, en su diseo y contenido, facilitarn la adecuada comprensin y conocimiento del medicamento por el ciudadano. El prospecto deber ser legible, claro, asegurando su comprensin por el paciente y reduciendo al mnimo los trminos de naturaleza tcnica.

Artculo 30. Autorizacin de la informacin contenida en el etiquetado y prospecto.

1. Los textos y dems caractersticas del etiquetado y del prospecto forman parte de la solicitud del medicamento y requerirn autorizacin de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios.

Las modificaciones requerirn, asimismo, autorizacin previa de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios y se resolvern conforme al procedimiento establecido para las modificaciones de la autorizacin.

2. Los textos se presentarn, al menos, en castellano. Adems, tambin se podrn redactar en otros idiomas, siempre que en todos ellos figure la misma informacin. En estos casos, con la solicitud se acompaar la documentacin acreditativa de la fidelidad de la traduccin.

3. En el caso de los medicamentos hurfanos, las informaciones previstas en el etiquetado podrn redactarse, previa solicitud debidamente motivada, en una lengua oficial de la Unin Europea, en aquellos casos que determine la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios.

4. As mismo, cuando el destino del medicamento no sea la entrega directa al paciente, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios podr dispensar de la obligacin de hacer figurar determinadas informaciones en el etiquetado y el prospecto, as como de redactar el prospecto en castellano.

5. Sin perjuicio de lo anterior, en los casos de los apartados 3 y 4, el titular de la autorizacin de comercializacin pondr a disposicin de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios la informacin del etiquetado y/o del prospecto en castellano, de manera que pueda hacerse disponible a los ciudadanos y profesionales interesados.

Seccion 2. Garantas de identificacin del medicamento: Etiquetado
Artculo 31. Requisitos generales.

1. El etiquetado del medicamento deber incluir la informacin detallada en el anexo III.

2. Los datos que han de mencionarse obligatoriamente en el etiquetado de los medicamentos estarn expresados en caracteres fcilmente legibles, claramente comprensibles e indelebles. Estos datos no inducirn a error sobre la naturaleza del producto ni sobre las propiedades teraputicas del mismo.

Artculo 32. Garantas de autenticidad y trazabilidad del etiquetado.

El embalaje exterior o en su defecto el acondicionamiento primario incorporar los elementos que permitan la autentificacin del producto, as como la informacin necesaria para determinar la trazabilidad del medicamento desde su fabricacin hasta su dispensacin al ciudadano, incluyendo para ello la identificacin que se establezca reglamentariamente.

Artculo 33. Incorporacin de smbolos y motivos grficos.

1. Ser obligatorio incluir en el etiquetado los smbolos recogidos en el anexo IV.

2. Se podr autorizar la inclusin de otros motivos grficos que, siendo conformes a la ficha tcnica, y no teniendo carcter publicitario, sean adecuados para facilitar la interpretacin por los pacientes y usuarios de determinadas menciones del anexo III.

Artculo 34. Obligacin de declarar determinados excipientes.

En el etiquetado, en la declaracin de la composicin del medicamento, se incluirn los excipientes de declaracin obligatoria cuyo conocimiento resulte necesario para una correcta administracin y uso del medicamento.

Los excipientes de declaracin obligatoria se irn actualizando conforme a los avances cientficos y tcnicos y de acuerdo con lo que se establezca en la Unin Europea.

Artculo 35. Garanta de correcta identificacin: nombre del medicamento.

1. El nombre con el que se comercialice el medicamento definido en el artculo 2.8, habr de reunir los requisitos establecidos legalmente y en ningn caso podr inducir a error sobre las propiedades teraputicas o la naturaleza del medicamento.

La denominacin podr ser un nombre de fantasa que no pueda confundirse con la denominacin comn, definida en el artculo 2.9 o bien la denominacin comn o cientfica del principio activo, acompaada de una marca comercial o del nombre del titular o fabricante de la autorizacin de comercializacin.

2. Se evitarn aquellas denominaciones que puedan inducir a error en la prescripcin o dispensacin a causa de denominaciones ya existentes en el mercado farmacutico, del empleo de otras denominaciones anteriores o de los hbitos de prescripcin.

3. En general, y de acuerdo con lo establecido en los dos apartados anteriores, no sern admisibles las denominaciones de medicamentos cuando:

a) Su prescripcin o dispensacin pueda dar lugar a confusin fontica u ortogrfica con el de otro medicamento o con productos sanitarios, cosmticos o alimentarios.

b) Haya sido utilizada en un medicamento cuya autorizacin haya sido revocada y no hubieran transcurrido cinco aos desde su revocacin, excepto que tengan la misma composicin en principios activos.

c) Tenga parecido ortogrfico con una Denominacin Oficial Espaola, con una Denominacin Comn Internacional recomendada o propuesta por la Organizacin Mundial de la Salud, o con una denominacin comn usual o cientfica.

d) Se trate de medicamentos publicitarios y de otros medicamentos con publicidad dirigida al pblico, cuya denominacin no podr ser igual o inducir a confusin con el de otro medicamento sujeto a prescripcin mdica o financiado con fondos pblicos.

Seccin 3. Garantas de informacin del medicamento: Prospecto
Artculo 36. Requisitos generales del prospecto.

1. El prospecto es la informacin escrita que acompaa al medicamento, dirigida al paciente o al usuario. En l se identifica al titular de la autorizacin y en su caso, el nombre del representante del titular de la autorizacin de comercializacin y al responsable de la fabricacin del medicamento, se declara su composicin y se dan instrucciones para su administracin, empleo y conservacin, as como sus efectos adversos, interacciones, contraindicaciones y dems datos que se determinan en el anexo V, con el fin de proponer su ms correcto uso y la observancia del tratamiento prescrito, as como las medidas a adoptar en caso de intoxicacin.

2. El prospecto deber estar redactado y concebido en trminos claros y comprensibles para permitir que los pacientes y usuarios acten de forma adecuada, cuando sea necesario con ayuda de los profesionales sanitarios.

3. El prospecto deber reflejar los resultados de las consultas con los grupos de pacientes o de usuarios para garantizar su legibilidad, claridad y facilidad de comprensin para favorecer el uso correcto del medicamento.

4. Como norma general, el prospecto slo contendr la informacin concerniente al medicamento al que se refiera. No obstante, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios podr autorizar, en determinadas circunstancias, que se incluya informacin relativa a distintas dosis y formas farmacuticas disponibles de un mismo medicamento.

5. Es obligatoria la insercin del prospecto en todos los medicamentos, salvo si toda la informacin exigida se incluye en el embalaje exterior o, en su defecto, en el acondicionamiento primario.

6. El titular de la autorizacin de comercializacin garantizar que, previa solicitud de las organizaciones de pacientes, el prospecto est disponible en formatos apropiados para las personas invidentes o con visin parcial.

Artculo 37. Omisin de indicaciones teraputicas.

La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios podr decidir que ciertas indicaciones teraputicas no figuren en el prospecto o en la ficha tcnica, en particular cuando el solicitante de un medicamento genrico comunique que stas indicaciones estuvieran cubiertas por el derecho de patentes o de proteccin de datos en el momento en que el medicamento genrico se autorice.

Artculo 38. Motivos grficos.

Se podr autorizar la inclusin en el prospecto de dibujos, y otros motivos grficos, que complementen la informacin escrita del prospecto as como otras informaciones, siempre que, siendo conformes con la ficha tcnica, se justifiquen por razones de educacin sanitaria o favorezcan una mayor comprensin para el consumidor o usuario al que se dirijan, y no respondan a criterios de promocin o publicidad del medicamento.

Seccion 4. Disposiciones particulares para determinados formatos de medicamentos
Artculo 39. Material de acondicionamiento de los envases clnicos.

1. En el embalaje exterior habrn de figurar los datos establecidos en la parte primera del anexo III, con las siguientes excepciones:

a) Supresin del cupn precinto del Sistema Nacional de Salud.

b) Supresin del recuadro o espacio en blanco que permita indicar la posologa recetada, duracin del tratamiento y frecuencia de tomas.

c) Inclusin de forma destacada de la leyenda: Envase clnico, prohibida su venta al detalle.

2. En el acondicionamiento primario constarn los datos reflejados en la parte segunda del anexo III.

3. El nmero de prospectos que se incluyan en el embalaje sern los suficientes, dependiendo del nmero de unidades del envase clnico, para garantizar la informacin de los posibles pacientes o usuarios, y contendrn la informacin que se establece en el anexo V.

Artculo 40. Material de acondicionamiento de las muestras gratuitas.

El material de acondicionamiento de las muestras gratuitas, cualquiera que sea ste, habr de reunir las mismas caractersticas y condiciones que las autorizadas para los envases de venta al pblico, con las siguientes excepciones:

a) Se suprimir o anular el cupn precinto del Sistema Nacional de Salud.

b) En el embalaje exterior se indicar de manera indeleble y bien visible la leyenda: Muestra gratuita, prohibida su venta.

CAPTULO IV
Disposiciones particulares para determinadas clases de medicamentos
Seccin 1. Medicamentos hemoderivados
Artculo 41. Autorizacin previa de lotes de fabricacin de medicamentos hemoderivados.

1. Por motivos de salud pblica, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, de acuerdo con el artculo 45.3 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, someter a autorizacin previa cada lote de fabricacin del producto terminado y condicionar la comercializacin a su conformidad.

2. Se exceptan de lo anterior los derivados del plasma que intervengan como excipiente o como reactivo en la produccin de otro medicamento o producto sanitario, los productos en fase de ensayos clnicos y los medicamentos sealados en el apartado 2 del artculo 24 de la Ley 29/20006, de 26 de julio.

3. La autorizacin previa del lote de fabricacin, implicar la revisin de los protocolos de produccin y control que acompaaran a la solicitud y, en su caso, la realizacin de los ensayos analticos que se consideren oportunos.

4. Cuando se acredite documentalmente ante la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios que el lote ha sido certificado por la autoridad competente de otro Estado miembro, se otorgar la mencionada autorizacin sin realizar nuevos anlisis.

5. Cuando no se precise realizar anlisis, se entender autorizado el lote de fabricacin si en el plazo de cinco das hbiles desde la recepcin de la solicitud de autorizacin en la Agencia Espaola de Medicamentos y Producto Sanitarios sta no requiere al solicitante que subsane o mejore la solicitud. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios determinar el medio telemtico para efectuar dicha solicitud.

6. En caso que la solicitud implique la realizacin de anlisis del lote por no contar con la certificacin sealada anteriormente, dicha solicitud se resolver en el plazo mximo de 60 das desde su presentacin.

Artculo 42. Comercio exterior de los medicamentos hemoderivados.

1. La entrada y salida de medicamentos hemoderivados, de sus materias primas y de sus intermedios, del territorio espaol est sometido a autorizacin previa por la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios.

2. En el supuesto de salida de medicamentos hemoderivados, se requerir informe previo favorable de la Direccin General de Salud Publica, del Ministerio de Sanidad y Consumo.

Seccin 2. Vacunas y alrgenos
Artculo 43. Autorizacin previa de lotes de fabricacin de vacunas y alrgenos.

1. Por motivos de salud pblica, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, de acuerdo con el artculo 45.3 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, someter a autorizacin previa cada lote de fabricacin de producto terminado y condicionar la comercializacin a su conformidad, de las siguientes vacunas:

a) Las vacunas vricas.

b) Las vacunas frente al ttanos, difteria y tosferina tanto monovalentes como polivalentes.

c) La vacuna antitfica atenuada.

2. La referida autorizacin previa implicar la revisin de los protocolos de produccin y control y, en su caso, la realizacin de los ensayos analticos que se consideren oportunos.

3. Cuando se acredite documentalmente ante la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios que el lote ha sido certificado por la autoridad competente de otro Estado miembro de la Unin europea, se otorgar la mencionada autorizacin sin realizar nuevos anlisis. Transcurrido el plazo del apartado 4 del presente artculo sin pronunciamiento negativo, y teniendo en cuenta la especial necesidad de estos productos estratgicos, se entender conforme el lote para su comercializacin.

4. En el plazo mximo de 60 das naturales desde la recepcin de la solicitud se resolver el expediente.

5. En el caso de la vacuna de la gripe los plazos contemplados en los apartados 3 y 4 sern de 30 das naturales.

Artculo 44. Vacunas individualizadas.

Para las vacunas de uso individual se podrn establecer limitaciones del alcance de lo indicado en el Anexo I de acuerdo con las caractersticas de estos productos.

Artculo 45. Recomendaciones de uso.

En aquellas vacunas que se autoricen por procedimientos centralizado, descentralizado y reconocimiento mutuo, y conste en su ficha tcnica que se utilizarn de acuerdo con las recomendaciones oficiales, dichas recomendaciones oficiales de uso debern acompaarse a la ficha tcnica durante las acciones de promocin de la vacuna.

Seccin 3. Medicamentos radiofrmacos
Artculo 46. Autorizacin de medicamentos radiofrmacos.

Los generadores de radionucleidos, equipos, radionucleidos precursores y radiofrmacos fabricados industrialmente tienen la consideracin de medicamentos y estn sometidos a autorizacin y registro por parte la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Artculo 47. Exenciones.

1. No ser exigida la autorizacin para los casos siguientes:

a) La preparacin extempornea de un medicamento radiofrmaco, entendida como preparacin de un radiofrmaco en el momento de su uso, en una unidad de radiofarmacia autorizada, bajo la supervisin y control de un facultativo especialista en radiofarmacia, para su aplicacin en un centro o institucin legalmente facultados para ello, si se realiza exclusivamente a partir de generadores de radionucleidos, radionucleidos precursores y equipos debidamente autorizados y con arreglo a las instrucciones del fabricante.

b) La preparacin en el momento de su uso de muestras autlogas donde participen radionucleidos, as como la extraccin de dosis individuales de radiofrmacos listos para su uso, en una unidad de radiofarmacia autorizada, bajo la supervisin y control de un facultativo especialista en radiofarmacia, para su aplicacin en un centro o institucin legalmente facultados para ello, si se realiza exclusivamente a partir de generadores de radionucleidos, radionucleidos precursores, radiofrmacos fabricados industrialmente y equipos debidamente autorizados y con arreglo a las instrucciones del fabricante.

c) Los radiofrmacos utilizados para tomografa por emisin de positrones (radiofrmacos PET) preparados en una unidad de radiofarmacia autorizada bajo la supervisin y control de un facultativo especialista en radiofarmacia, siempre que cumplan los siguientes requisitos:

1. Elaborados ntegramente y utilizados, sin nimo de lucro, en centros vinculados al Sistema Nacional de Salud,

2. Sean sustancias en fase de investigacin clnica o sean medicamentos que la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios considera que satisfacen las garantas de calidad, seguridad, eficacia, identificacin e informacin, y que se elaboren en instalaciones adecuadas.

Artculo 48. Requisitos especficos de la autorizacin de medicamentos radiofrmacos.

1. Las solicitudes de autorizacin de medicamentos radiofrmacos, adems de cumplir el artculo 6, debern incluir una explicacin detallada completa de la dosimetra interna de la radiacin. En caso de los generadores de radionucleidos adems deber incluirse una descripcin general del sistema, junto con una descripcin detallada de los componentes del mismo que puedan afectar a la composicin o calidad del radionucleido hijo, as como las caractersticas cualitativas y cuantitativas del eludo o del sublimado. En caso de radiofrmacos que precisen una preparacin extempornea, deben incluirse instrucciones detalladas suplementarias para la preparacin extempornea y el control de calidad de esta preparacin y en su caso, tiempo mximo de almacenamiento durante el cual cualquier preparado intermedio, como un eludo, o el radiofrmaco listo para su empleo cumplen las especificaciones previstas.

2. La documentacin deber ajustarse a los criterios establecidos en el documento tcnico comn (DTC) acordado en la Unin Europea y recogido en el anexo I. as como a lo dispuesto en las directrices detalladas especficas para cada materia.

Artculo 49. Cumplimiento de la legislacin sobre proteccin sanitaria.

Los preceptos de este real decreto se entendern sin perjuicio de lo dispuesto por la legislacin sobre proteccin sanitaria de la poblacin y de los trabajadores expuestos, as como de las personas con ocasin de exposiciones mdicas, contra los riesgos de las radiaciones ionizantes.

Seccin 4. Medicamentos tradicionales a base de plantas
Artculo 50. Registro de medicamentos tradicionales a base de plantas.

Sin perjuicio de lo establecido en el artculo 51.3 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, los medicamentos tradicionales a base de plantas no podrn comercializarse sin la previa inscripcin en el registro de medicamentos tradicionales a base de plantas creado por la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios.

Artculo 51. Criterios que deben de cumplir los medicamentos tradicionales a base de plantas para registrarse por el procedimiento simplificado.

1. Para obtener el registro simplificado de un medicamento tradicional a base de plantas se tendrn que cumplir las siguientes condiciones:

a) Que los medicamentos tengan indicaciones apropiadas exclusivamente para medicamentos tradicionales a base de plantas, que por su composicin y finalidad, estn destinados y concebidos para su utilizacin sin el control de un mdico a efectos de diagnstico, prescripcin o seguimiento de un tratamiento.

b) Que se administren siempre de acuerdo con una dosis o posologa determinada.

c) Que se trate de preparados para uso por va oral, externo o por inhalacin.

d) Que haya transcurrido el periodo de uso tradicional, consistente en un periodo mnimo de treinta aos, de los cuales al menos quince, se haya utilizado en la Unin Europea.

e) Que la informacin sobre uso tradicional sea suficiente y en particular que el producto demuestre no ser nocivo en las condiciones de uso establecidas y la accin farmacolgica o la eficacia del medicamento a base de plantas, se pueda deducir de la experiencia en la utilizacin tradicional.

2. Sin perjuicio de lo dispuesto en el artculo 2.28, un medicamento tradicional a base de plantas podr contener vitaminas o minerales cuya seguridad est bien documentada podr ser registrado de acuerdo con el artculo 50. En estos casos, la accin de las vitaminas y minerales ha de ser secundaria con respecto a las sustancias activas vegetales en lo referente a las indicaciones especficas autorizadas.

Artculo 52. Procedimiento de registro simplificado para medicamentos tradicionales a base de plantas.

1. La solicitud ir acompaada de los datos y documentos siguientes:

a) Los recogidos en las letras a) a la i), inclusive y la n) del artculo 6.5.

b) Los resultados de las pruebas farmacuticas (fisicoqumicas, biolgicas o microbiolgicas).

c) La ficha tcnica del producto, sin la informacin sobre las propiedades farmacolgicas en su caso, una maqueta del envase y del etiquetado, as como el prospecto de acuerdo con la normativa al respecto, a efectos de garantizar la adecuada comprensin por los usuarios.

d) Documentacin acreditativa de las autorizaciones o denegaciones obtenidas por el solicitante en otro Estado miembro o en un tercer pas para el medicamento especificando, en su caso, los motivos correspondientes a la decisin.

e) En caso de asociacin de sustancias vegetales, preparados vegetales o combinaciones de ambos, se incluir informacin sobre el uso tradicional de la combinacin, en particular que el producto demuestre no ser nocivo en las condiciones de uso y que la accin farmacolgica o eficacia se deduzcan del uso y experiencia de larga tradicin y si las sustancias activas individuales no fueran suficientemente conocidas, la informacin se referir asimismo a stas.

f) Referencias bibliogrficas o los informes de experto en los que se demuestre que el medicamento en cuestin o un producto equivalente, tal como se cita en este apartado ha tenido un uso farmacolgico durante un periodo mnimo de treinta aos con anterioridad a la fecha de solicitud, de los que, al menos durante quince, se haya utilizado en la Unin Europea o que el medicamento haya obtenido un dictamen favorable del Comit de Medicamentos de Plantas de la Agencia Europea de Medicamentos que lo considere como medicamento tradicional a base de plantas.

El requisito de presentar pruebas del uso farmacolgico durante un periodo de treinta aos, se cumplir incluso cuando la comercializacin del producto no se haya basado en una autorizacin especfica. Asimismo, se cumplir si el nmero o la cantidad de ingredientes del medicamento se hubieran reducido durante ese periodo.

g) Documentacin bibliogrfica, acompaada de un informe de experto, sobre la seguridad del medicamento. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios podr solicitar informacin adicional para evaluar la seguridad del medicamento tradicional a base de plantas.

2. No ser necesario presentar la documentacin relacionada en los apartados d), f) y g) de este artculo, cuando las sustancias o preparados vegetales o sus combinaciones estn incluidos en la lista de sustancias y preparados vegetales y de combinaciones de stos, para su uso en medicamentos tradicionales a base de plantas elaborada por el Comit de Medicamentos de Plantas de la Agencia Europea de Medicamentos.

Las monografas comunitarias elaboradas por el Comit de Medicamentos de Plantas de la Agencia Europea del Medicamento, sern de referencia en la preparacin de la documentacin acreditativa del uso tradicional.

3. Cuando la solicitud de registro de medicamentos tradicionales a base de plantas sea de un medicamento que haya estado en uso en la Unin Europea durante menos de 15 aos, pero que pueda acogerse por otros motivos al registro simplificado, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios solicitar un dictamen sobre el uso tradicional del medicamento presentado en la solicitud al Comit de Medicamentos de Plantas de la Agencia Europea de Medicamentos.

Cuando exista una monografa comunitaria sobre las plantas que forman parte del medicamento propuesto, esta ser tenida en cuenta en la resolucin de la solicitud de registro.

4. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, cuando evale la solicitud de registro de un medicamento a base de plantas tendr en consideracin los registros de medicamentos tradicionales a base de plantas concedidos en otros Estados miembros en base a la presente normativa.

5. En caso de que se solicite el registro de un medicamento tradicional a base de plantas, que haya sido registrado como tal en otro Estado miembro se aplicar el procedimiento de reconocimiento mutuo, siempre que se haya publicado una monografa comunitaria de la planta medicinal de uso tradicional, o el medicamento a base de plantas est compuesto por sustancias, preparados o combinaciones de estos que figuren en la lista elaborada por el Comit de Medicamentos de Plantas de la Agencia Europea de Medicamentos y publicada por la Comisin Europea.

6. El plazo mximo para la notificacin de la resolucin del procedimiento ser de seis meses desde el da siguiente a la fecha de la presentacin de una solicitud vlida. En caso contrario, se entender desestimada la solicitud, pudindose interponer los recursos administrativos y contencioso-administrativos que resulten procedentes.

Artculo 53. Causas de denegacin.

1. Sin perjuicio de las causas de denegacin establecidas en el artculo 19, se denegar la solicitud de registro simplificado de medicamentos tradicionales a base de plantas cuando no se cumpla lo establecido en los artculos 51 y 52, y cuando la informacin sobre el uso tradicional sea insuficiente, especialmente si los aspectos farmacolgicos o la eficacia no se deducen de su utilizacin y experiencia de larga tradicin o el producto sea nocivo en las condiciones normales de uso.

2. Si una solicitud de registro hace referencia a una sustancia o preparado vegetal o a una combinacin de estos que figure en la lista publicada por la Comisin Europea, no podr denegarse la solicitud de registro por las dos ltimas causas recogidas en el apartado anterior.

3. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios notificar al solicitante, a la Comisin y a toda autoridad competente que lo requiera cualquier decisin que adopte relativa a la denegacin de un registro para uso tradicional y las razones de esta ltima.

Artculo 54. etirada del mercado.

Adems de las causas establecidas en el articulo 68.1, cuando una sustancia, preparado vegetal o combinacin de stos deje de figurar en la lista elaborada por el Comit de medicamentos a base de plantas de la Agencia Europea de Medicamentos, se dejarn sin efecto las respectivas inscripciones anotando estas circunstancias en el registro de medicamentos tradicionales a base de plantas, a menos que en el plazo de tres meses presenten la documentacin acreditativa referida en el artculo 52.1 y se proceder a la retirada del mercado de los medicamentos tradicionales de plantas que contengan alguno de estos componentes.

Seccin 5. Medicamentos homeopticos
Artculo 55. Clases de medicamentos homeopticos.

Los medicamentos homeopticos podrn ser:

a) Con indicacin teraputica aprobada, cuyo procedimiento de autorizacin y registro, seguir el establecido en el captulo II, teniendo en cuenta su naturaleza homeoptica.

b) Sin indicaciones teraputicas aprobadas, cuyo procedimiento de autorizacin y registro, ser el simplificado especial de medicamentos homeopticos, creado a tal efecto por la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, siempre y cuando cumplan con los requisitos establecidos para ese procedimiento. En caso contrario, debern seguir el procedimiento establecido en el captulo II, teniendo en cuenta su naturaleza homeoptica.

Artculo 56. Criterios que han de cumplir los medicamentos homeopticos para registrarse por el procedimiento simplificado especial.

Para obtener el registro simplificado de un medicamento homeoptico se tendrn que cumplir las siguientes condiciones:

a) Que su va de administracin sea oral o externa.

b) Ausencia de indicacin teraputica particular en la etiqueta o en cualquier informacin relativa al medicamento.

c) Que su grado de dilucin garantice la inocuidad del medicamento, en particular, el preparado no deber contener ms de una parte por 10.000 de tintura madre ni ms de una centsima parte de la dosis mas baja que eventualmente se emplee en medicina aloptica de aquellos principios activos cuya presencia en un medicamento aloptico implique la obligatoriedad de presentar receta mdica.

Artculo 57. Procedimiento de registro simplificado especial para los medicamentos homeopticos.

1. La solicitud de registro, que podr abarcar toda la serie de medicamentos obtenidos a partir de la misma cepa o cepas homeopticas, ir acompaada de los datos y documentos siguientes:

a) Denominacin cientfica de la cepa o cepas homeopticas u otra denominacin reconocida en la Real Farmacopea Espaola, en la Farmacopea Europea, o en su defecto, en una farmacopea utilizada de forma oficial en un pas de la Unin Europea.

b) Vas de administracin, formas farmacuticas y grados de dilucin que se pretenden registrar.

c) Memoria descriptiva de la obtencin y control de la cepa o cepas homeopticas.

d) Justificacin de su uso homeoptico, en base en una bibliografa adecuada.

e) Descripcin del procedimiento de fabricacin y control para cada forma farmacutica, as como de los mtodos de dilucin y de dinamizacin utilizados.

f) Informacin sobre la estabilidad del medicamento.

g) Pruebas preclnicas o justificacin de su ausencia.

h) Documentacin bibliogrfica, acompaada de un informe de experto, que demuestre la seguridad del medicamento.

2. En caso de que se solicite el registro simplificado de un medicamento homeoptico que haya sido registrado como tal en otros Estados miembros se aplicar el procedimiento de reconocimiento mutuo, cuya solicitud deber observar lo establecido en el artculo 16.4.

3. El plazo mximo para la notificacin de la resolucin del procedimiento ser de 6 meses desde el da siguiente a la fecha de la presentacin de una solicitud vlida. En caso contrario, se entender desestimada la solicitud, pudindose interponer los recursos administrativos y contencioso-administrativos que resulten procedentes.

Artculo 58. Etiquetado de los medicamentos homeopticos.

1. El etiquetado y, en su caso, el prospecto de los medicamentos homeopticos con indicacin teraputica, se ajustarn a las disposiciones generales relativas al etiquetado y prospecto contemplados en el presente real decreto y a las disposiciones particulares que se adopten reglamentariamente.

2. El etiquetado y, en su caso, el prospecto de los medicamentos homeopticos sin indicacin teraputica aprobada, deben incluir, obligatoriamente, los siguientes datos:

a) Denominacin cientfica de la cepa o cepas seguida del grado y tipo de dilucin empleando los smbolos de la farmacopea utilizada; si el medicamento homeoptico se compone de varias cepas, la denominacin cientfica de las mismas, con su grado de dilucin en el etiquetado, podr completarse por un nombre de fantasa.

b) Nombre y direccin del titular de la autorizacin sanitaria y, en su caso, del fabricante.

c) Forma y va de administracin.

d) Fecha de caducidad expresada claramente (mes y ao). Adems, los medicamentos con una estabilidad reducida despus de su reconstitucin, dilucin o su apertura, indicarn el tiempo de validez de la preparacin reconstituida, diluida o tras su apertura e incluirn un recuadro para su consignacin por los usuarios.

e) Forma farmacutica.

f) Contenido del envase de venta, en peso, volumen o unidades de administracin.

g) Precauciones particulares de conservacin, en su caso.

h) Advertencias especiales, cuando el medicamento las requiera.

i) Lote de fabricacin.

j) Cdigo Nacional del Medicamento.

k) La leyenda Medicamento homeoptico sin indicaciones teraputicas aprobadas.

l) Una advertencia que aconseje al usuario que consulte a un mdico si los sntomas persisten.

Seccin 6. Gases medicinales
Artculo 59. Autorizacin de comercializacin de los gases medicinales.

Los gases medicinales se autorizan conforme a lo dispuesto en el presente real decreto, teniendo en cuenta las siguientes especificidades:

1. Debern cumplir con las caractersticas tcnicas de calidad exigidas en la Real Farmacopea Espaola, en la Farmacopea Europea o, en su defecto, en otras farmacopeas oficiales de los Estados miembros de la Unin Europea o de otro pas, al que el Ministerio de Sanidad y Consumo reconozca unas exigencias de calidad equivalentes a las referidas farmacopeas.

2. Los gases medicinales que contengan el mismo componente con calidades ajustadas a farmacopeas diferentes, sern considerados productos distintos a efectos de su autorizacin de comercializacin.

3. Cualquier otro gas medicinal que se pretenda utilizar con finalidad teraputica antes de estar reconocido por alguna farmacopea de las previstas en el apartado 1 de este artculo ser sometido, a efectos de la autorizacin de comercializacin, a la evaluacin de su calidad, seguridad y eficacia.

Artculo 60. Condiciones particulares.

Con carcter excepcional y para la atencin de sus pacientes, los centros sanitarios podrn solicitar a un laboratorio farmacutico debidamente autorizado, la fabricacin de una composicin distinta de las autorizadas cuando se cumplan las siguientes condiciones:

a) Que obedezca a la prescripcin escrita y motivada de un mdico para un paciente concreto.

b) Que se empleen en su elaboracin gases medicinales cuyas especificaciones estn descritas en las farmacopeas previstas en el apartado 1 del artculo anterior y en concentraciones distintas de las autorizadas.

c) Que la elaboracin se efecte con las mismas garantas de calidad que los productos autorizados.

d) Que en el etiquetado del envase se consigne, como mnimo, la composicin porcentual, la identificacin del prescriptor y del centro asistencial en el que se utilizar, el cdigo de identificacin del paciente, la razn social del laboratorio fabricante, el director tcnico del laboratorio fabricante, la fecha de caducidad y las condiciones de conservacin, si proceden, y el nmero de protocolo de fabricacin y control.

El laboratorio deber notificar dicha circunstancia a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios en el plazo mximo de quince das a partir de la recepcin de la solicitud, y archivar la peticin escrita del prescriptor junto con el protocolo de fabricacin y el certificado de liberacin del producto.

Artculo 61. Suministro, entrega o dispensacin.

1. Durante el transporte de los gases medicinales licuados a los depsitos de almacenamiento de centros hospitalarios, otros centros asistenciales, o centros de investigacin o experimentacin, se acompaar un certificado firmado y fechado donde consten los datos del etiquetado, que estar a disposicin de las autoridades sanitarias. El destinatario archivar un ejemplar de la certificacin por envo.

2. El suministro de los gases medicinales licuados para uso humano, de conformidad con lo dispuesto en el apartado 2 del artculo 52 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, podr realizarse conforme determinen las autoridades sanitarias competentes, observndose las necesarias medidas de seguridad y calidad en la aplicacin de los gases medicinales por los centros sanitarios o asistenciales correspondientes.

3. La entrega directa a los pacientes en los casos de terapia a domicilio exigir la presentacin de la correspondiente orden mdica debidamente cumplimentada por el facultativo prescriptor. Las condiciones especficas de dispensacin se desarrollarn reglamentariamente.

CAPTULO V
Obligaciones del titular del medicamento
Artculo 62. Obligaciones del titular de la autorizacin.

El titular de la autorizacin de un medicamento est obligado a respetar las normas sobre farmacovigilancia y, durante la vigencia de la autorizacin de comercializacin a:

1. Observar las condiciones en las que se concedi la autorizacin de comercializacin, adems de las obligaciones generales que seala la legislacin vigente, as como las de cualquier modificacin de las condiciones de la autorizacin establecidas en el captulo siguiente, incluidas las de los procedimientos de fabricacin y de control. En ningn caso las modificaciones de las condiciones de autorizacin podrn realizarse sin autorizacin.

2. Respetar la continuidad en el servicio. El titular de la autorizacin de comercializacin tiene obligacin de tener abastecido el mercado de los medicamentos autorizados.

3. Mantener permanente actualizacin el expediente. El titular de la autorizacin deber presentar los informes peridicos de seguridad establecidos reglamentariamente, con el fin de mantener actualizado el expediente en materia de seguridad y en particular la informacin dirigida a los profesionales incluida en la ficha tcnica del medicamento y la informacin del prospecto garantizando la adecuada comprensin del mismo.

4. Contribuir al adecuado conocimiento del medicamento y promover su uso racional. El titular de la autorizacin est obligado a poner a disposicin pblica, en particular de los profesionales sanitarios la informacin actualizada de la ficha tcnica del medicamento con la informacin legalmente establecida, as como a hacer pblicos los resultados de los ensayos clnicos, independientemente del resultado favorable o no de sus conclusiones.

5. Colaborar en los programas de control, garantizar la adecuacin de los productos en el mercado e informar de cualquier posible retirada de lotes del mercado. El titular de la autorizacin de un medicamento deber comunicar a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, a las Comunidades Autnomas y a las autoridades de todos los pases donde se haya distribuido, con la rapidez adecuada a cada caso y exponiendo los motivos, toda accin emprendida para retirar un lote del mercado.

6. Participar en sistemas que garanticen la recogida de los residuos de medicamentos que se generen en los domicilios.

7. Cualquier otra obligacin legal o reglamentariamente establecida.

CAPTULO VI
Modificaciones de las condiciones de autorizacin de medicamentos
Artculo 63. Modificaciones de las condiciones de autorizacin del medicamento.

1. Las modificaciones de las condiciones de autorizacin de los medicamentos estn sujetas a autorizacin previa de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios en los trminos que se establecen a continuacin.

2. Estas modificaciones se clasifican en:

a) modificaciones de importancia menor que se dividen en modificaciones tipo IA y modificaciones tipo IB.

b) modificaciones de importancia mayor: tipo II.

3. Se consideran modificaciones de importancia menor las que aparecen tipificadas como tales en el Reglamento (CE) 1084/2003 de la Comisin, de 3 de junio de 2003, relativo al examen de las modificaciones de los trminos de las autorizaciones de comercializacin de medicamentos para uso humano y medicamentos veterinarios concedidas por la autoridad competente de un Estado miembro.

4. Se consideran modificaciones de importancia mayor las que no estn tipificadas como modificaciones de importancia menor de acuerdo con lo establecido en el apartado anterior.

5. De acuerdo con lo establecido en el Reglamento (CE) 1084/2003, de 3 de junio, no se considerar modificacin de las condiciones de autorizacin de un medicamento las extensiones de lnea de las autorizaciones de comercializacin del mismo, los cuales requerirn una nueva autorizacin de comercializacin.

6. No se admitirn modificaciones durante la tramitacin de las solicitudes de autorizacin de comercializacin, excepto las impuestas de oficio por la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios y/o por la Comisin Europea.

7. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, notificar a la Agencia Europea de Medicamentos las resoluciones de modificaciones de las autorizaciones que se consideren relevantes.

Artculo 64. Procedimiento para las modificaciones de importancia menor.

1. El procedimiento para las modificaciones de importancia menor se regir, por lo establecido en este real decreto y por las instrucciones sobre la materia que apruebe la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios.

2. En las solicitudes de modificacin tipo IA, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, verificar que se ajusta al grupo tipificado como IA y que la documentacin presentada cumple lo previsto para la modificacin de que se trate.

En el plazo mximo de treinta das, a contar desde el da siguiente a la presentacin de la solicitud, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios notificar al interesado que su solicitud ha sido aceptada, y ste proceder a su implementacin. En caso contrario, se denegar dicha solicitud, mediante resolucin motivada. Al notificarse las resoluciones se expresarn los recursos que procedan contra ellas de acuerdo con lo previsto en las normas aplicables al caso.

3. En las modificaciones tipo IB, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios verificar que se ajusta al grupo tipificado como IB y que la documentacin presentada cumple lo previsto para la modificacin de que se trate.

En el plazo de quince das, a contar desde el da siguiente a la presentacin de la solicitud, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios comunicar al interesado su admisin a trmite o, en su caso, solicitar la subsanacin de la solicitud.

En caso de admisin a trmite de la solicitud, en el plazo de 30 das a contar desde el da siguiente a la comunicacin al interesado prevista en el prrafo anterior, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios emitir y notificar la resolucin autorizando la modificacin solicitada, o propuesta de resolucin de denegacin de la solicitud con el correspondiente trmite de audiencia, transcurrido el cual se dictar y notificar mediante resolucin motivada. Al notificarse las resoluciones se expresarn los recursos que procedan contra ellas de acuerdo con lo previsto en las normas aplicables al caso.

Artculo 65. Procedimiento para las modificaciones de importancia mayor.

1. El procedimiento para las modificaciones de importancia mayor se regir, por lo establecido en este real decreto y por las instrucciones sobre la materia que apruebe la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios.

2. En las modificaciones de importancia mayor o tipo II la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, verificar que la documentacin presentada se ajusta a la modificacin que se pretende implementar.

En el plazo de quince das, a contar desde el da siguiente a la presentacin de la solicitud, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios comunicar al interesado su admisin a trmite o, en su caso, solicitar la subsanacin de la solicitud.

3. En caso de admisin a trmite de la solicitud, en el plazo de 90 das a contar desde el da siguiente a la comunicacin al interesado, prevista en el prrafo anterior, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios notificar la resolucin autorizando o denegando la modificacin solicitada, con indicacin de los recursos que contra la misma procedan.

En cualquier momento del procedimiento anterior a la resolucin, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios podr solicitar informacin o documentacin complementaria al interesado, quedando suspendido el cmputo del plazo previsto para la resolucin, durante un plazo no superior a 60 das.

Artculo 66. Modificaciones especiales.

Tendrn la consideracin de modificaciones especiales las siguientes:

1. Modificaciones urgentes por razones de seguridad.

Cuando se tenga conocimiento de una nueva informacin que indique un riesgo importante para la salud pblica asociada al uso del medicamento o tenga un impacto relevante en la seguridad del mismo, se podr realizar un cambio provisional de la informacin del medicamento que afectar especialmente a algunos de los siguientes datos de la ficha tcnica: indicaciones, posologa, contraindicaciones o advertencias, precauciones especiales de empleo y reacciones adversas.

Para ello, se seguirn los procedimientos especficos establecidos en la normativa de farmacovigilancia de medicamentos de uso humano.

2. Modificacin anual para las vacunas de la gripe humana.

a) Las modificaciones generales que puedan afectar a las vacunas de la gripe humana, se regirn por lo previsto en el articulo 65.

b) En el caso particular de la solicitud de adecuacin de las cepas a las recomendaciones anuales establecidas por la Organizacin Mundial de la Salud, se seguir el procedimiento establecido para las modificaciones de importancia mayor, con las especificidades documentales para la vacuna de la gripe, emitindose resolucin en el plazo mximo de 60 das.

3. Modificacin de la autorizacin por razones de inters general.

a) La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios por razones de inters pblico, defensa de la salud o seguridad de las personas, podr modificar las condiciones de dispensacin y/o prescripcin de un medicamento.

b) Este procedimiento se tramitar con audiencia al interesado y el plazo mximo para la notificacin de la resolucin ser de 90 das. Asimismo ser preceptivo el dictamen del Comit de Evaluacin de Medicamentos de Uso Humano.

c) En caso de que el procedimiento se base en motivos de seguridad del medicamento, el procedimiento se tramitar de acuerdo con lo establecido en la normativa especfica sobre farmacovigilancia.

Artculo 67. Cambio de titular del medicamento.

1. El cambio de titular de la autorizacin de comercializacin del medicamento est sometido a autorizacin por parte de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios.

2. Las modificaciones de la autorizacin del medicamento que sean consecuencia del cambio de titular, se regirn por el procedimiento establecido para las modificaciones.

CAPTULO VII
Procedimientos para la suspensin y revocacin de la autorizacin
Artculo 68. Causas de suspensin y revocacin.

1. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, podr acordar la suspensin o revocacin de la autorizacin de un medicamento cuando:

a) El medicamento no tenga la composicin cuantitativa o cualitativa autorizada o cuando se incumplan las garantas de calidad o cuando no se ejecuten los controles de calidad exigidos.

b) Con base en los datos de seguridad, el medicamento tenga, en las condiciones habituales de uso, una relacin beneficio/riesgo desfavorable.

c) El medicamento resulte no ser teraputicamente eficaz.

d) Los datos e informaciones contenidos en la documentacin de la solicitud de autorizacin sean errneos o incumplan la normativa de aplicacin en la materia.

e) Por cualquier otra causa, suponga un riesgo previsible para la salud o seguridad de las personas o animales.

f) En cualquier otro caso en el que la Agencia Europea de Medicamentos, as lo hubiera acordado.

Artculo 69. Procedimiento de suspensin y revocacin de oficio.

1. La Agencia Espaola del Medicamento y Productos Sanitarios podr suspender o revocar la autorizacin de un medicamento, por las causas previstas en el artculo anterior. En el supuesto de la suspensin de la autorizacin de comercializacin, esta no interrumpir el plazo previsto en los apartados 3 y 4 del artculo 28.

2. El procedimiento se incoar mediante acuerdo de iniciacin y audiencia al interesado, trmite tras el que se dictar resolucin que se notificar al interesado en el plazo mximo de seis meses, indicando los recursos procedentes. En el caso de que los motivos de la suspensin o revocacin sean los sealados en los apartados b), d) o e) y conciernan a la seguridad del medicamento, se seguirn los procedimientos establecidos en la normativa de farmacovigilancia de medicamentos de uso humano.

3. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios notificar a la Agencia Europea de Medicamentos las resoluciones de suspensin y revocacin de las condiciones de la autorizacin que se consideren relevantes.

Artculo 70. Procedimiento de suspensin y revocacin a instancia de parte.

1. Cuando el titular de una autorizacin de un medicamento pretenda suspender o cesar la comercializacin del mismo, deber notificar a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, al menos dos meses antes de la fecha en la que tenga previsto cesar en la comercializacin del medicamento, motivando esa solicitud. En el supuesto de la suspensin de la autorizacin de comercializacin, esta no interrumpir el plazo previsto en los apartados 3 y 4 del artculo 28.

2. No obstante lo anterior, cuando concurran razones de salud o de inters sanitario, como en el supuesto de originarse laguna teraputica, ya sea en el mercado en general o en la prestacin farmacutica del Sistema Nacional de Salud, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios mantendr la validez de la autorizacin y exigir la comercializacin efectiva del medicamento.

CAPTULO VIII
Procedimientos comunitarios
Artculo 71. Definiciones y requisitos generales de los procedimientos comunitarios.

1. Se entiende por reconocimiento mutuo, el procedimiento comunitario establecido para la concesin de una autorizacin de comercializacin de un medicamento en ms de un Estado miembro cuando el medicamento ya ha sido evaluado y autorizado en alguno de los Estados miembros.

2. Se entiende por descentralizado, el procedimiento comunitario establecido para la concesin de una autorizacin de comercializacin de un medicamento en ms de un Estado miembro cuando el medicamento no disponga de una autorizacin en ningn Estado miembro de la Unin Europea en el momento de la solicitud.

3. Ambos procedimientos exigen al solicitante presentar una solicitud basada en un expediente idntico en todos los Estados miembros implicados en el procedimiento. El expediente incluir la informacin y documentos referidos en los artculos 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 y anexo II.

Los documentos presentados incluirn una lista de los Estados miembros afectados por la solicitud.

Artculo 72. Procedimiento de reconocimiento mutuo.

1. Cuando el titular de un medicamento ya autorizado en Espaa pretenda solicitar la autorizacin del mismo en otro u otros Estados miembros, Espaa podr actuar como Estado miembro de referencia en el procedimiento.

2. En el caso de que Espaa acte como Estado miembro de referencia, el titular de la autorizacin de comercializacin solicitar a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios que elabore un informe de evaluacin del medicamento o que actualice el informe de evaluacin existente para ese medicamento.

3. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios elaborar o actualizar dicho informe en el plazo de 90 das a partir de la recepcin de una solicitud vlida.

4. El informe de evaluacin, as como la ficha tcnica del medicamento autorizado, el etiquetado y el prospecto, se enviarn a los Estados miembros afectados y al solicitante.

5. En un plazo de 90 das a partir de la recepcin de los documentos a que se refiere el apartado anterior, los Estados miembros concernidos aprobarn los documentos remitidos por la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, a la que informarn de su aceptacin. La Agencia garantizar el acuerdo general y finalizar el procedimiento e informar de ello al solicitante. En el plazo de 30 das, todos los Estados miembros implicados debern resolver de conformidad con el acuerdo general.

6. Cuando se presente ante la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios una solicitud de autorizacin de comercializacin de un medicamento autorizado en otro Estado miembro, se le aplicar el procedimiento de reconocimiento mutuo, entendindose que Espaa es Estado miembro concernido en el procedimiento. En este caso se aplicar el procedimiento descrito anteriormente, a partir de la documentacin remitida por el Estado miembro que acte como Estado miembro de referencia, de acuerdo con lo dispuesto en el apartado anterior.

Artculo 73. Procedimiento descentralizado.

1. Cuando se pretenda conseguir una autorizacin de comercializacin de un medicamento en ms de un Estado miembro, el solicitante deber pedir a uno de ellos que acte como Estado miembro de referencia.

2. Cuando Espaa acte como Estado miembro de referencia, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios preparar un proyecto de informe de evaluacin, un proyecto de ficha tcnica y un proyecto de etiquetado y prospecto, en un plazo de 120 das a partir de la recepcin de una solicitud vlida, y los enviar al resto de los Estados miembros afectados y al solicitante.

3. En un plazo de 90 das, a partir de la recepcin de los documentos a que se refiere el apartado anterior, los Estados miembros concernidos aprobarn los documentos remitidos por la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, informndola de su aceptacin. La Agencia garantizar el acuerdo general y finalizar el procedimiento e informar de ello al solicitante. En el plazo de 30 das todos los Estados miembros implicados debern resolver de conformidad con el acuerdo general.

4. Cuando en un procedimiento descentralizado sea otro Estado el que acte como Estado miembro de referencia, estando Espaa implicada como Estado concernido, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios aplicar el procedimiento descrito anteriormente, a partir de la documentacin remitida por el Estado miembro de referencia, de acuerdo con lo dispuesto en el apartado anterior.

Artculo 74. Discrepancia en las decisiones y procedimiento de arbitraje.

1. Cuando en un procedimiento comunitario Espaa, como estado miembro concernido, no pueda aprobar en el plazo de 90 das previsto en los artculos 72.5 y 73.3 el informe de evaluacin, el resumen de las caractersticas del producto, el etiquetado y el prospecto por considerar que existe un riesgo potencial grave para la salud pblica, motivar su decisin de forma detallada y comunicar sus razones al Estado miembro de referencia as como a los dems Estados Miembros concernidos y al solicitante.

2. En el caso de que sea Espaa estado miembro de referencia y reciba una comunicacin de desacuerdo de otro Estado Miembro, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios comunicar el desacuerdo a los dems Estados miembros concernidos y al solicitante.

Asimismo, comunicar inmediatamente los motivos de desacuerdo al Grupo de Coordinacin, para examinar las cuestiones relacionadas con la autorizacin de comercializacin de medicamentos en dos o ms Estados miembros.

3. Todos los Estados miembros implicados en el procedimiento procurarn ponerse de acuerdo en el marco del Grupo de coordinacin, sobre las medidas que deban adoptarse. Ofrecern al solicitante la posibilidad de emitir consideraciones oralmente o por escrito.

Si en el plazo de 60 das a partir de la comunicacin al grupo de coordinacin, los Estados miembros llegan a un acuerdo, el Estado miembro de referencia, en su caso la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, garantizar el acuerdo general y finalizar el procedimiento e informar de ello al solicitante.

4. Si en el plazo establecido en el apartado anterior los Estados miembros no llegan a un acuerdo, el Estado miembro de referencia, en su caso la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, informar a la Agencia Europea de Medicamentos con el fin de iniciar el procedimiento de arbitraje, remitiendo una descripcin pormenorizada de las cuestiones sobre las que los Estados miembros no han podido alcanzar un acuerdo y los motivos de su desacuerdo. Se enviar al solicitante una copia de esta informacin, el cual deber remitir sin demora una copia del expediente a la Agencia Europea de Medicamentos.

5. No obstante lo anterior, en el caso de que la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios haya aprobado el informe de evaluacin, la ficha tcnica, el etiquetado y el prospecto, podr, a peticin del solicitante, autorizar la comercializacin del medicamento previa a la decisin de la Comisin Europea. En este caso la autorizacin se conceder a reserva del resultado del referido procedimiento de arbitraje.

Artculo 75. Armonizacin de las autorizaciones comunitarias.

1. Cuando un mismo medicamento haya sido objeto de diferentes solicitudes de autorizacin y los Estados miembros hayan adoptado decisiones discrepantes en relacin con la autorizacin, suspensin o revocacin, Espaa, cualquier Estado miembro, la Comisin, el solicitante o titular de la autorizacin podr dirigirse al Comit de Medicamentos de uso humano de la Agencia Europea de Medicamentos a fin de que se aplique el procedimiento de arbitraje.

2. A fin de fomentar la armonizacin de los medicamentos autorizados en la Unin Europea, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios remitir anualmente al Grupo de coordinacin una lista de los medicamentos para los cuales considere que deben elaborarse fichas tcnicas armonizadas. Este Grupo de coordinacin tendr en cuenta las diferentes propuestas presentadas por todos los Estados miembros y remitir una lista a la Comisin Europea para su armonizacin.

Artculo 76. Decisiones de inters comunitario.

1. En casos especficos en los que estn en juego los intereses de la Unin Europea, cualquier Estado miembro, en su caso la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, la Comisin, el solicitante o el titular de la autorizacin recurrirn al Comit de Medicamentos de Uso Humano de la Unin Europea para que aplique el procedimiento de arbitraje antes de que se adopte una decisin sobre una solicitud de autorizacin, sobre una suspensin o revocacin de una autorizacin o de cualquier otra modificacin, especialmente para los casos relativos a nueva informacin de seguridad basada en la farmacovigilancia del medicamento. A dicha peticin deber acompaarse toda la informacin disponible.

De lo anterior, se informar al solicitante o al titular de la autorizacin cuando la Comisin o cualquier Estado miembro recurra al Comit de Medicamentos de uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos.

2. Cuando el recurso al Comit de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos se refiera a una serie de medicamentos o a una categora teraputica, la Agencia Europea de Medicamentos podr limitar el procedimiento a una parte especfica de la autorizacin.

3. Cuando la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios considere que la modificacin de los trminos de una autorizacin de comercializacin concedida segn lo dispuesto en el presente captulo, o su suspensin o retirada, son necesarias para proteger la salud pblica, someter sin demora el asunto a la Agencia Europea de Medicamentos para que se adopte una decisin comunitaria.

4. En casos excepcionales, cuando sea indispensable una accin urgente para proteger la salud pblica, y hasta que se tome una decisin definitiva, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios podr suspender la comercializacin y la utilizacin en Espaa del medicamento de que se trate. Esta medida ser comunicada al da siguiente a la Comisin y a los dems Estados miembros.

Disposicin adicional primera. Aplicacin a otros medicamentos fabricados industrialmente.

El presente real decreto se aplicar, en lo que no se establezca en su norma especfica, a los medicamentos con sustancias psicoactivas con potencial adictivo.

Disposicin adicional segunda. Aplicacin del Reglamento (CE) n. 1901/2006 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 12 de diciembre de 2006, sobre medicamentos para uso peditrico.

Lo regulado en el presente real decreto ser de aplicacin a los medicamentos de uso peditrico, sin perjuicio de lo establecido en el Reglamento (CE) n. 1901/2006 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 12 de diciembre de 2006, sobre medicamentos para uso peditrico.

Disposicin transitoria primera. Aplicacin de periodos de proteccin de datos.

De conformidad con la disposicin transitoria primera de la Ley 29/2006, el periodo de exclusividad de datos establecido en el artculo 7.2 y 7.3 de este real decreto se aplicar solamente a los medicamentos de referencia que hayan presentado una solicitud de autorizacin despus del 1 de noviembre de 2005. Los perodos de exclusividad de datos de los medicamentos de referencia para los que se ha presentado una solicitud de autorizacin antes del 1 de noviembre de 2005 sern los que regan con anterioridad a la entrada en vigor de la ley 29/2006, otorgndose las siglas EFG siempre que hayan transcurrido 10 aos desde la autorizacin en Espaa del medicamento de referencia o est autorizado como medicamento genrico en otro pas de la Unin Europea.

Disposicin transitoria segunda. Renovacin de autorizaciones de medicamentos.

Los medicamentos autorizados a la entrada en vigor de la Ley 29/2006, de 26 de julio, debern proceder a su renovacin en la fecha que les corresponda. A partir de dicha renovacin les ser de aplicacin lo dispuesto en la normativa vigente en relacin con los informes peridicos de seguridad.

Disposicin transitoria tercera. Plazo de adecuacin del etiquetado y prospecto.

1. Los titulares de una autorizacin de comercializacin debern solicitar las modificaciones correspondientes al etiquetado y prospecto, segn las previsiones contenidas en el captulo III, a la Agencia Espaola del Medicamento y Productos Sanitarios.

2. Con carcter general la adecuacin del etiquetado y prospecto de los medicamentos se deber realizar con la solicitud de cualquier modificacin de tipo II, excepto aquellas modificaciones que afecten exclusivamente a la calidad del medicamento y, en todo caso, con cualquier modificacin que afecte al etiquetado y prospecto, as como con las modificaciones que se encuentren pendientes de aprobacin.

3. En caso de no haberse realizado ninguna de las modificaciones contempladas en los apartados anteriores, se proceder a su solicitud junto con la solicitud de renovacin. En todo caso, se deber solicitar la modificacin correspondiente para adecuar su etiquetado y prospecto siempre antes de haber transcurrido cinco aos desde la entrada en vigor de la Ley 29/2006, de 26 de julio.

Disposicin transitoria cuarta. Aplicacin del Captulo III sobre etiquetado y prospecto a las solicitudes en trmite.

El Captulo III del mismo ser aplicable a las solicitudes de autorizacin de comercializacin que estn en trmite, as como a las modificaciones de los medicamentos de uso humano elaborados industrialmente y a los medicamentos que se encuentren en situacin de suspensin temporal. No obstante, lo dispuesto en el artculo 36.3 de este reglamento, podr ser cumplimentado como documentacin adicional antes de la resolucin de la solicitud o, como mximo, seis meses despus de concedida la autorizacin, mediante la modificacin correspondiente.

Disposicin transitoria quinta. Conservacin de rganos para transplantes.

Las soluciones para la conservacin de rganos recogidos en la disposicin adicional sptima de la Ley 29/2006, de 26 de julio, que estuvieran comercializadas en Espaa a la entrada en vigor de la misma, podrn continuar comercializndose hasta la resolucin del expediente y a resultas del mismo, si dentro del ao siguiente a la entrada en vigor del presente real decreto se presenta en la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios la solicitud de autorizacin correspondiente.

Disposicin transitoria sexta. Medicamentos homeopticos.

1. Los medicamentos homeopticos acogidos a la disposicin transitoria segunda del Real Decreto 2208/1994, de 16 de noviembre, por el que se regulan los medicamentos homeopticos de uso humano de fabricacin industrial, debern adecuarse a las previsiones de este real decreto, conforme a lo previsto en los apartados siguientes.

2. Los titulares de medicamentos afectados por la disposicin transitoria segunda del Real Decreto 2208/1994, de 16 de noviembre, debern comunicar a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios su intencin de adecuarse al presente real decreto.

La comunicacin deber producirse en el plazo de tres meses desde la entrada en vigor de la orden por la que el Ministerio de Sanidad y Consumo determinar los requisitos mnimos y procedimiento para la comunicacin, debindose abonar la tasa prevista en el apartado 3.7 del artculo 111 de la Ley 29/2006, de 26 de julio.

Transcurrido dicho plazo, los medicamentos acogidos a la Disposicin transitoria segunda del Real Decreto 2208/1994, de 16 de noviembre, para los que no se hubiera comunicado su intencin de adecuarse, conforme a lo establecido en este apartado, no podrn ser comercializados, debiendo ser retirados del mercado.

3. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios fijar un calendario para que los titulares de los medicamentos homeopticos que hubieran realizado la comunicacin prevista en el apartado anterior presenten las solicitudes y documentacin necesaria para adecuar su situacin provisional y evaluar la relacin beneficio/riesgo del producto. Dicha solicitud habr de acompaarse del abono de la tasa del punto 3.5 3.6 del artculo 111 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, segn corresponda.

4. En todo caso, respecto de los medicamentos homeopticos que la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios considere de revisin prioritaria para garantizar la adecuada relacin beneficio/riesgo, el procedimiento de adecuacin previsto en esta disposicin transitoria deber finalizar en el plazo de un ao a contar desde la entrada en vigor de la orden mencionada en el apartado 2.

Disposicin transitoria sptima. Medicamentos a base de plantas medicinales.

1. Los medicamentos tradicionales a base de plantas que actualmente se comercializan al amparo de la Orden Ministerial de 3 de octubre de 1973, por la que se establece el registro especial para los preparados de especies vegetales medicinales, podrn adecuarse a las previsiones de este real decreto, antes del 30 de abril de 2011. Finalizado el periodo de adecuacin, todas las autorizaciones concedidas o registros practicados conforme a la Orden de 1973 quedarn sin efecto, quedando prohibida la comercializacin como medicamentos, sin perjuicio de que las plantas tradicionalmente consideradas como medicinales cualquiera que sea su forma de presentacin siempre que no tengan la consideracin de medicamento y se ofrezcan sin referencia a propiedades teraputicas, diagnsticas o preventivas, puedan venderse libremente, en los trminos del artculo 51.2 y 3 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantas y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios.

2. Las solicitudes de autorizacin o registro de medicamentos tradicionales a base de plantas a las que se refiere esta disposicin, debern ser presentadas en el plazo mximo de tres aos a contar desde la entrada en vigor de este real decreto.

Disposicin derogatoria nica. Derogacin normativa.

Quedan derogadas cuantas disposiciones de igual o inferior rango se opongan a lo establecido en este real decreto y en particular:

a) Real Decreto 767/1993, de 21 de mayo, sobre evaluacin, autorizacin, registro y condiciones de dispensacin de especialidades farmacuticas de uso humano fabricadas industrialmente.

b) Real Decreto 2236/1993, de 17 de diciembre, por el que se regula el etiquetado y el prospecto de los medicamentos de uso humano.

c) Real Decreto 288/1991, de 8 de marzo, por el que se regulan los medicamentos inmunolgicos de uso humano.

d) Real decreto 478/1993, de 2 de abril, por el que se regulan los medicamentos derivados de la sangre y plasma humano.

e) Real Decreto 479/1993, de 2 de abril, por el que se regulan los medicamentos radiofrmacos de uso humano.

f) Real Decreto 2730/1981, de 19 de octubre, sobre caractersticas y registro de las especialidades farmacuticas publicitarias.

g) Real Decreto 2208/1994, de 16 de noviembre, que regula los medicamentos homeopticos de uso humano de fabricacin industrial.

h) Real Decreto 1800/2003, de 26 de diciembre, que regula los gases medicinales, con excepcin de lo relativo a los medicamentos de uso veterinario.

i) Orden ministerial de 3 de octubre de 1973, por la que se establece el registro especial para los preparados de especies vegetales medicinales.

j) Artculos 28 y 29 del Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clnicos con medicamentos.

Disposicin final primera. Legislacin sobre productos farmacuticos.

Este real decreto se dicta al amparo del artculo 149.1.16 de la Constitucin Espaola, que atribuye al Estado competencia exclusiva en materia de legislacin sobre productos farmacuticos.

Disposicin final segunda. Incorporacin de derecho de la Unin Europea.

Mediante este real decreto se incorpora al derecho espaol la Directiva 2004/27/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo de 2004, por la que se modifica la Directiva 2001/83/CE por la que se establece un cdigo comunitario sobre medicamentos de uso humano, y la Directiva 2004/24/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo de 2004, por la que se modifica, en lo que se refiere a los medicamentos tradicionales a base de plantas, la Directiva 2001/83/CE.

Disposicin final tercera. Desarrollo normativo.

Se autoriza al Ministro de Sanidad y Consumo para dictar cuantas disposiciones sean necesarias para la aplicacin y desarrollo de este real decreto, as como para actualizar sus anexos conforme al avance de los conocimientos cientficos y tcnicos de acuerdo con las orientaciones y directrices de la Unin Europea.

Disposicin final cuarta. Entrada en vigor.

El presente real decreto entrar en vigor el da siguiente al de su publicacin en el Boletn Oficial del Estado.

Dado en Madrid, el 11 de octubre de 2007.

JUAN CARLOS R.

El Ministro de Sanidad y Consumo,

BERNAT SORIA ESCOMS

ANEXO I
Normas y protocolos analticos, farmacotoxicolgicos y clnicos relativos a la realizacin de pruebas de medicamentos
ndice

Introduccin y principios generales.

Parte I: Requisitos de los expedientes normalizados de autorizacin de comercializacin.

1. Mdulo 1: Informacin administrativa.

1.1 ndice.

1.2 Formulario de solicitud.

1.3 Resumen de las caractersticas del producto, etiquetado y prospecto.

1.3.1 Resumen de las caractersticas del producto.

1.3.2 Etiquetado y prospecto.

1.3.3 Bocetos y muestras.

1.3.4 Resmenes de las caractersticas del producto ya aprobados en el Estado miembro.

1.4 Informacin acerca de los expertos.

1.5 Requisitos especiales para los distintos tipos de solicitudes.

1.6 Evaluacin del riesgo para el medio ambiente.

2. Mdulo 2: Resmenes.

2.1 ndice general.

2.2 Introduccin.

2.3 Resumen global de la calidad.

2.4 Visin general de la parte no clnica.

2.5 Visin general de la parte clnica.

2.6 Resumen no clnico.

2.7 Resumen clnico.

3. Mdulo 3: Informacin qumica, farmacutica y biolgica para medicamentos que contengan sustancias activas qumicas y/o biolgicas.

3.1 Formato y presentacin.

3.2 Contenido: principios y requisitos bsicos.

3.2.1 Principio(s) activo(s).

3.2.1.1 Informacin general e informacin sobre los materiales de partida y materias primas.

3.2.1.2 Proceso de fabricacin del principio o principios.

3.2.1.3 Caracterizacin del principio o principios activos.

3.2.1.4 Control de la sustancia o sustancias activas

3.2.1.5 Estndares o materiales de referencia

3.2.1.6 Envase y sistema de cierre del principio activo.

3.2.1.7 Estabilidad de la sustancia o sustancias activas.

3.2.2 Producto terminado.

3.2.2.1 Descripcin y composicin del producto terminado.

3.2.2.2 Desarrollo farmacutico.

3.2.2.3 Proceso de fabricacin del producto terminado.

3.2.2.4 Control de los excipientes.

3.2.2.5 Control del producto terminado.

3.2.2.6 Estndares o materiales de referencia.

3.2.2.7 Envase y cierre del producto terminado.

3.2.2.8 Estabilidad del producto terminado.

4. Mdulo 4: Informes no clnicos.

4.1 Formato y presentacin.

4.2 Contenido: principios y requisitos bsicos

4.2.1 Farmacologa.

4.2.2 Farmacocintica.

4.2.3 Toxicologa.

5. Mdulo 5: Informes de estudios clnicos.

5.1 Formato y presentacin.

5.2 Contenido: principios y requisitos bsicos

5.2.1 Informes de estudios biofarmacuticos

5.2.2 Informes de estudios sobre farmacocintica mediante biomateriales humanos

5.2.3 Informes de estudios de farmacocintica humana.

5.2.4 Informes de estudios de farmacodinmica humana.

5.2.5 Informes de estudios sobre eficacia y seguridad.

5.2.5.1 Informes de estudios clnicos controlados relativos a la indicacin declarada.

5.2.5.2 Informes de estudios clnicos no controlados, informes de anlisis de datos obtenidos en diversos estudios y otros informes de estudios clnicos.

5.2.6 Informes de experiencia posterior a la comercializacin.

5.2.7 Cuadernos de recogida de datos y listados de pacientes.

Parte II: Expedientes de autorizacin de comercializacin y requisitos especficos.

1. Uso mdico suficientemente comprobado.

2. Medicamentos esencialmente similares.

3. Informacin adicional exigida en situaciones especficas.

4. Medicamentos biolgicos similares.

5. Medicamentos de combinacin fija.

6. Documentacin para las solicitudes de autorizacin en circunstancias excepcionales.

7. Solicitudes mixtas de autorizacin de comercializacin.

Parte III: Medicamentos especiales.

1. Medicamentos biolgicos.

1.1 Medicamentos derivados del plasma.

1.2 Vacunas.

2. Radiofrmacos y precursores.

2.1 Radiofrmacos.

2.2 Precursores radiofarmacuticos con fines de marcado radiactivo.

3. Medicamentos homeopticos.

4. Medicamentos a base de plantas.

5. Medicamentos hurfanos.

Parte IV: Medicamentos de terapia avanzada.

1. Medicamentos de terapia gnica (de origen humano y xenognicos).

1.1 Diversidad de los medicamentos de terapia gnica.

1.2 Requisitos especficos relativos al mdulo 3.

2. Medicamentos de terapia celular somtica (de origen humano y xenognicos).

3. Requisitos especficos de los medicamentos de terapia gnica y terapia celular somtica (de origen humano y xenognicos) en relacin con los mdulos 4 y 5.

3.1 Mdulo 4.

3.2 Mdulo 5.

3.2.1 Estudios de farmacologa humana y eficacia.

3.2.2 Seguridad.

4. Declaracin especfica sobre medicamentos de xenotransplante.

INTRODUCCIN Y PRINCIPIOS GENERALES

1. Los datos y la documentacin que han de acompaar a toda solicitud de autorizacin de comercializacin con arreglo a la Seccin 1. del Capitulo II del presente real decreto debern presentarse segn los requisitos que se exponen en el presente anexo, siguiendo las orientaciones publicadas por la Comisin en las Normas sobre medicamentos de la Unin Europea, volumen 2 B, Nota explicativa para los solicitantes, Medicamentos de uso humano, Presentacin y contenido del expediente, Documento Tcnico Comn (DTC).

2. Los datos y documentos deben presentarse en cinco mdulos: el mdulo 1 recoge los datos administrativos especficos para la Comunidad Europea; en el mdulo 2 se incluyen los resmenes de la calidad, clnicos y no clnicos; el mdulo 3 ofrece informacin qumica, farmacutica y biolgica; el mdulo 4 recoge los informes no clnicos; y el mdulo 5 contiene los informes de estudio clnico. En dicha presentacin se aplica un formato comn para todas las regiones de la Conferencia Internacional sobre Armonizacin (International Conference on Harmonization, ICH): la Unin Europea, Estados Unidos y Japn. Los cinco mdulos mencionados han de presentarse estrictamente con arreglo al formato, contenido y sistema de numeracin que se definen pormenorizadamente en el volumen 2 B de la mencionada Nota explicativa para los solicitantes.

3. La presentacin del DTC de la Unin Europea es aplicable a todos los tipos de solicitud de autorizacin de comercializacin para cualquier procedimiento que se aplique (centralizado, reconocimiento mutuo o nacional) y tanto si se basa en una solicitud completa o abreviada. Tambin es aplicable a todos los tipos de productos, incluidas las Nuevas Entidades Qumicas (NEQ), radiofrmacos, derivados del plasma, vacunas, medicamentos a base de plantas, etctera.

4. Al constituir el expediente de solicitud de autorizacin de comercializacin, los solicitantes debern tener asimismo en cuenta las directrices cientficas sobre calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos de uso humano adoptadas por el Comit de medicamentos de uso humano farmacuticas y publicadas por la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA), as como las dems directrices farmacuticas comunitarias publicadas por la Comisin en los distintos volmenes de las Normas sobre medicamentos de la Unin Europea.

5. Por lo que respecta a la parte de calidad (qumica, farmacutica y biolgica) del expediente, son aplicables la totalidad de las monografas, incluidos los captulos y monografas generales de la Farmacopea europea y de la Real Farmacopea Espaola.

6. El proceso de fabricacin deber cumplir los requisitos del Real Decreto 1564/1992, de 18 de diciembre, por el que se desarrolla y regula el rgimen de autorizacin de los laboratorios farmacuticos e importadores de medicamentos y la garanta de calidad de su fabricacin industrial y con los principios y directrices relativos a las prcticas correctas de fabricacin, publicados por la Comisin en las Normas sobre medicamentos de la Unin Europea, volumen 4.

7. Deber incluirse en la solicitud toda la informacin pertinente para la evaluacin del medicamento correspondiente, tanto si resulta favorable como desfavorable al producto.

En concreto, debern ofrecerse todos los datos pertinentes acerca de todas las pruebas o ensayos farmacotoxicolgicos o clnicos incompletos o abandonados relativos al medicamento y/o ensayos completos relacionados con indicaciones teraputicas no cubiertas por la solicitud.

8. Todos los ensayos clnicos que se realicen en la Unin Europea debern ajustarse a los requisitos que figuran en la Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, relativa a la aproximacin de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicacin de las buenas prcticas clnicas en la realizacin de ensayos clnicos de medicamentos de uso humano y en Espaa al Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clnicos con medicamentos. Para poder ser tenidos en cuenta durante la evaluacin de una solicitud, los ensayos clnicos realizados fuera de la Unin Europea relacionados con medicamentos destinados a ser utilizados en la misma debern concebirse, realizarse y notificarse, por lo que respecta a las prcticas clnicas y principios ticos, con arreglo a principios equivalentes a los expuestos en Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero. Debern llevarse a cabo con arreglo a los principios ticos que se recogen, por ejemplo, en la Declaracin de Helsinki.

9. Los estudios no clnicos (farmacotoxicolgicos) debern realizarse de acuerdo con las disposiciones sobre prcticas correctas de laboratorio establecidas en el Real Decreto 822/1993, de 28 de mayo por el que se establecen los principios buenas prcticas de laboratorio y su aplicacin en la realizacin de estudios no clnicos sobre sustancias y productos qumicos, sobre inspeccin y verificacin de buenas prcticas de laboratorio.

10. Las pruebas realizadas con animales han de llevarse a cabo de acuerdo con el Real Decreto 1201/2005, de 10 de octubre, sobre Proteccin de los Animales Utilizados para Experimentacin y otros Fines Cientficos.

11. Con el fin de hacer un seguimiento de la evaluacin de beneficios/riesgos, deber presentarse a la autoridad competente toda nueva informacin que no figure en la solicitud original y todos los datos sobre farmacovigilancia. Una vez concedida la autorizacin de comercializacin, todas las modificaciones de los datos del expediente debern someterse a las autoridades competentes con arreglo a los requisitos que figuran en los Reglamentos (CE) n. 1084/2003 y (CE) n. 1085/2003 de la Comisin, as como los requisitos expuestos en el volumen 9 de la publicacin de la Comisin Normas sobre medicamentos de la Unin Europea.

El presente anexo se divide en cuatro partes:

En la parte I se expone el formato de la solicitud, el resumen de caractersticas del producto, el etiquetado, el prospecto y los requisitos de presentacin de las solicitudes normalizadas (mdulos 1 a 5).

En la parte II se exponen las excepciones que se aplicarn a las solicitudes especficas, a saber: uso mdico suficientemente comprobado, medicamentos esencialmente similares, medicamentos de combinacin fija, medicamentos biolgicos similares, circunstancias excepcionales y solicitudes mixtas (parte bibliogrfica y parte de estudios propios).

En la parte III se abordan los Requisitos particulares de las solicitudes de autorizacin de comercializacin de medicamentos biolgicos (archivo principal sobre plasma; archivo principal sobre antgenos de vacuna), radiofrmacos, medicamentos homeopticos, medicamentos a base de plantas y medicamentos hurfanos.

La parte IV, que trata de los medicamentos de terapia avanzada, aborda los requisitos especficos de los medicamentos de terapia gnica (mediante un sistema autlogo o alognico humano, o mediante sistema xenognico) y medicamentos de terapia celular, tanto de origen humano como animal, y medicamentos para transplantes xenognicos.

PARTE I. REQUISITOS DE LOS EXPEDIENTES NORMALIZADOS DE AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN
1. Mdulo 1: Informacin administrativa

1.1 ndice.–Deber presentarse un ndice exhaustivo de los mdulos 1 a 5 del expediente presentado para solicitar la autorizacin de comercializacin.

1.2 Formulario de solicitud.–El medicamento para el que se presenta la solicitud deber identificarse mediante su nombre y el nombre de la(s) sustancia(s) activa(s), junto con su forma farmacutica, va de administracin, dosificacin y presentacin final, incluido el envase.

Deber hacerse constar el nombre y direccin del solicitante, as como el nombre y la direccin de los fabricantes y los lugares donde se realizan las distintas fases de fabricacin (incluido el fabricante del producto acabado y el fabricante o fabricantes de las sustancias activas) y, cuando proceda, el nombre y direccin del importador.

El solicitante deber identificar el tipo de solicitud e indicar, en su caso, las muestras que facilita.

Debern adjuntarse con los datos administrativos copias de la autorizacin de fabricacin que se define en el artculo 18 del Real Decreto 1564/1992, junto con una lista de pases en los que se ha concedido la autorizacin, copias de los resmenes de caractersticas del producto aprobadas por los Estados miembros y la lista de pases en los que se ha presentado la solicitud.

Tal como se seala en el formulario de solicitud, los solicitantes debern facilitar, entre otros elementos, datos detallados sobre el medicamento objeto de la misma, el fundamento jurdico de la solicitud, el titular propuesto de la autorizacin de comercializacin y el fabricante o fabricantes, informacin sobre la situacin jurdica de los medicamentos hurfanos, dictmenes cientficos y un programa de desarrollo peditrico.

1.3 Ficha tcnica, etiquetado y prospecto.

1.3.1 Ficha tcnica.–El solicitante deber proponer una ficha tcnica o resumen de las caractersticas del producto, con arreglo al artculo 6.

1.3.2 Etiquetado y prospecto.–Deber facilitarse el texto de etiquetado propuesto para el acondicionamiento primario y el embalaje exterior, as como para el prospecto. Todos ellos debern ajustarse al Capitulo III y anexos III,IV y V.

1.3.3 Maquetas y muestras.–El solicitante deber facilitar muestras y/o maquetas del acondicionamiento primario y del embalaje exterior, las etiquetas y los prospectos del medicamento correspondiente.

1.3.4 Fichas tcnica ya aprobadas.–Con los datos administrativos del formulario de solicitud se adjuntarn copias de todas fichas tcnicas del producto con arreglo al artculo 6 y una lista de pases en los que se ha presentado solicitud.

1.4 Informacin acerca de los expertos.–Con arreglo al artculo 6.5.j), los expertos debern facilitar informes detallados de sus comprobaciones sobre los documentos y los datos que constituyen el expediente de autorizacin de comercializacin, en concreto los mdulos 3, 4 y 5 (documentacin qumica, farmacutica y biolgica, documentacin no clnica y documentacin clnica, respectivamente). Los expertos debern abordar los puntos decisivos relacionados con la calidad del medicamento y de los estudios realizados en animales y seres humanos y notificar todos los datos pertinentes para la evaluacin.

Estos requisitos debern cumplirse facilitando un resumen global de la calidad, una visin general de la parte no clnica (datos extrados de estudios realizados en animales) y una visin general de la parte clnica que se incluir en el mdulo 2 del expediente de solicitud de autorizacin de comercializacin. En el mdulo 1 se presentar una declaracin firmada por los expertos, junto con una sntesis de sus datos acadmicos, su formacin y su experiencia laboral. Los expertos debern poseer la adecuada cualificacin tcnica o profesional. Deber declararse la relacin profesional entre el experto y el solicitante.

1.5 Requisitos especiales para los distintos tipos de solicitudes.–En la parte II del presente anexo se exponen los requisitos especficos para los distintos tipos de solicitudes.

1.6 Evaluacin del riesgo para el medio ambiente.–Si procede, en las solicitudes de autorizacin de comercializacin se incluir una evaluacin general de los posibles riesgos para el medio ambiente debido a la utilizacin y/o eliminacin del medicamento y se formularn las propuestas de disposiciones relativas al etiquetado que procedan. Debern abordarse los riesgos para el medio ambiente relacionados con la liberacin de medicamentos que contengan o consistan en organismos modificados genticamente (OMG) con arreglo a la Ley 9/2003, de 25 de abril, por la que se establece el rgimen jurdico de la utilizacin confinada, liberacin voluntaria y comercializacin de organismos modificados genticamente y al Real Decreto 178/2004, de 30 de enero por el que se aprueba el Reglamento para el desarrollo y ejecucin de la Ley 9/2003.

La informacin relacionada con el riesgo para el medio ambiente deber figurar como anexo del mdulo 1.

La informacin se presentar con arreglo a lo dispuesto en las disposiciones anteriores, teniendo en cuenta todos los documentos de orientacin publicados por la Comisin acerca de la aplicacin de la mencionada Directiva.

La informacin constar de los elementos siguientes:

una introduccin;

una copia de todos los posibles consentimientos por escrito a la liberacin intencional en el medio ambiente de OMG con fines de investigacin y desarrollo con arreglo al ttulo II de la Ley 9/2003, de 25 de abril;

la informacin que se exige en los anexos II a IV de la Directiva 2001/18/CE, incluidos los mtodos de deteccin e identificacin y el identificador nico de los OMG, ms toda informacin suplementaria sobre los OMG o el producto que resulte pertinente para la evaluacin del riesgo para el medio ambiente;

un informe de evaluacin del riesgo para el medio ambiente elaborado a partir de la informacin que se especifica en los anexos III y IV de la Directiva 2001/18/CE y con arreglo al anexo II de la Directiva 2001/18/CE;

una conclusin en la que se tenga en cuenta la informacin anterior y la evaluacin del riesgo para el medio ambiente y se proponga una estrategia adecuada de gestin de riesgos que incluya, en lo que concierne a los OMG y el producto correspondiente, un plan de seguimiento de la fase de postcomercializacin y la determinacin de toda indicacin especial que deba figurar en el resumen de caractersticas del producto, el etiquetado o el prospecto;

medidas adecuadas para informar a los ciudadanos.

Deber incluirse la firma con fecha del autor, los datos acadmicos, de formacin y experiencia laboral del autor y una declaracin de la relacin entre el autor y el solicitante.

2. Mdulo 2: Resmenes

El objeto del presente mdulo es resumir los datos qumicos, farmacuticos y biolgicos y los datos no clnicos y clnicos presentados en los mdulos 3, 4 y 5 del expediente de autorizacin de comercializacin, y proporcionar los informes y sntesis sealados descritos en el artculo 6.5.j).

Debern tratarse y analizarse los puntos decisivos. Se ofrecern resmenes objetivos en los que se incluirn tablas. En los informes se remitir a las tablas o a la informacin que contenga la documentacin principal presentada en el mdulo 3 (documentacin qumica, farmacutica y biolgica), el mdulo 4 (documentacin no clnica) y el mdulo 5 (documentacin clnica).

La informacin que contenga el mdulo 2 deber presentarse con arreglo al formato, contenido y sistema de numeracin que se definen en el volumen 2 de la Nota explicativa para los solicitantes. Las sntesis y resmenes debern ajustarse a los principios y requisitos bsicos que se establecen a continuacin:

2.1 ndice general.–En el mdulo 2 deber figurar un ndice de la documentacin cientfica presentada en los mdulos 2 a 5.

2.2 Introduccin.–Deber indicarse la clase farmacolgica, el modo de accin y la utilizacin clnica propuesta del medicamento para el que se solicita la autorizacin de comercializacin.

2.3 Resumen global de la calidad.–Se presentar un resumen global de la calidad, en el que se examinar la informacin relacionada con los datos qumicos, farmacuticos y biolgicos.

Deber hacerse hincapi en los parmetros crticos y cuestiones fundamentales en relacin con aspectos de calidad, as como en la justificacin de los casos en los que no se sigan las directrices pertinentes. En este documento se expondrn las lneas generales de los datos detallados correspondientes que se presentan en el mdulo 3.

2.4 Visin general de la parte no clnica.–Deber presentarse una valoracin integrada y crtica de la evaluacin no clnica del medicamento en animales/in vitro. Deber incluirse la discusin y justificacin de la estrategia de ensayo y de la desviacin respecto a las directrices pertinentes.

Excepto para los medicamentos biolgicos, deber incluirse una evaluacin de las impurezas y productos de degradacin, as como de sus potenciales efectos farmacolgicos y toxicolgicos. Debern discutirse las repercusiones de cualquier posible diferencia en la quiralidad, la forma qumica y el perfil de impurezas entre el compuesto utilizado en los estudios no clnicos y el producto que se desea comercializar.

Para los medicamentos biolgicos, se evaluar la comparabilidad del material utilizado en los estudios no clnicos, los estudios clnicos y el medicamento que se desea comercializar.

Deber realizarse una evaluacin especfica de la seguridad de todo nuevo excipiente.

Se definirn las caractersticas del medicamento demostradas en los estudios no clnicos y se discutir las repercusiones de las conclusiones en relacin con la seguridad del medicamento para la utilizacin clnica prevista en el ser humano.

2.5 Visin general de la parte clnica.–La visin general de la parte clnica tiene por objeto ofrecer un anlisis crtico de los datos clnicos incluidos en el resumen clnico y el mdulo 5. Se expondrn el enfoque del desarrollo clnico del medicamento, incluyendo el diseo del estudio crtico, las decisiones relacionadas con los estudios y la realizacin de los mismos.

Se ofrecer una breve visin general de las conclusiones clnicas, en la que se tratarn las limitaciones importantes y se evaluarn los riesgos y beneficios a partir de las conclusiones de los estudios clnicos. Deber interpretarse de qu modo las conclusiones relativas a la eficacia y a la seguridad justifican la dosis propuesta y las indicaciones y una evaluacin de cmo la ficha tcnica del producto y otros optimizarn los beneficios y afrontarn los riesgos.

Se expondrn las cuestiones relativas a la eficacia o la seguridad que se planteen en el desarrollo, as como los problemas pendientes de resolucin.

2.6 Resumen no clnico.–Los resultados de los estudios de farmacologa, farmacocintica y toxicologa realizados en animales/in vitro se presentarn como resmenes objetivos escritos y tabulados, que se presentarn en el orden siguiente:

Introduccin.

Resumen escrito de farmacologa.

Resumen tabulado de farmacologa.

Resumen escrito de farmacocintica.

Resumen tabulado de farmacocintica.

Resumen escrito de toxicologa.

Resumen tabulado de toxicologa.

2.7 Resumen clnico.–Se ofrecer un resumen objetivo detallado de la informacin clnica relativa al medicamento que se incluye en el mdulo 5. Comprender los resultados de todos los estudios biofarmacuticos, de los estudios clnicos de farmacologa y de los estudios clnicos sobre eficacia y seguridad. Deber presentarse una sinopsis de cada estudio.

La informacin clnica resumida se presentar en el orden siguiente:

Resumen de los estudios biofarmacuticos y los mtodos analticos relacionados.

Resumen de los estudios clnicos de farmacologa.

Resumen sobre eficacia clnica.

Resumen sobre seguridad clnica.

Sinopsis de cada estudio.

3. Mdulo 3: Informacin qumica, farmacutica y biolgica para medicamentos que contengan sustancias activas qumicas y/o biolgicas

3.1 Formato y presentacin.–El esquema general del mdulo 3 es el siguiente:

ndice.

Conjunto de datos:

Principio activo:

Informacin general:

Nomenclatura.

Estructura.

Propiedades generales.

Fabricacin:

Fabricante(s).

Descripcin del proceso de fabricacin y de los controles en proceso.

Control de materiales.

Control de las etapas crticas y los productos intermedios.

Validacin y/o evaluacin del proceso.

Desarrollo del proceso de fabricacin.

Caracterizacin:

Elucidacin de la estructura y otras caractersticas.

Impurezas.

Control del principio activo:

Especificaciones.

Procedimientos analticos.

Validacin de los procedimientos analticos.

Anlisis de lotes.

Justificacin de las especificaciones.

Estndares o materiales de referencia.

Sistema de cierre del envase.

Estabilidad:

Resumen y conclusiones sobre estabilidad.

Protocolo de estabilidad despus de la autorizacin y compromiso de estabilidad.

Datos de estabilidad.

Producto terminado:

Descripcin y composicin del medicamento.

Desarrollo farmacutico:

Componentes del medicamento:

Principio activo.

Excipientes.

Medicamento:

Desarrollo de la formulacin.

Sobredosificacin.

Propiedades fsico-qumicas y biolgicas.

Desarrollo del proceso de fabricacin.

Sistema de cierre del envase.

Atributos microbiolgicos.

Compatibilidad.

Fabricacin:

Fabricante(s).

Frmula del lote.

Descripcin del proceso de fabricacin y de los sistemas de control del proceso.

Control de etapas crticas y de los productos intermedios.

Validacin y/o evaluacin del proceso.

Control de los excipientes:

Especificaciones.

Procedimientos analticos.

Validacin de los procedimientos analticos.

Justificacin de las especificaciones.

Excipientes de origen humano o animal.

Nuevos excipientes.

Control del producto terminado:

Especificacin (-ones).

Procedimientos analticos.

Validacin de los procedimientos analticos.

Anlisis de lotes.

Caracterizacin de las impurezas.

Justificacin de la especificacin (-ones).

Estndares o materiales de referencia.

Sistema de cierre del envase.

Estabilidad:

Resumen y conclusiones sobre estabilidad.

Protocolo de estabilidad despus de la autorizacin y compromiso de estabilidad.

Datos de estabilidad.

Anexos:

Instalaciones y equipo (nicamente medicamentos biolgicos).

Evaluacin de la seguridad respecto a los agentes extraos/externos.

Excipientes.

Informacin suplementaria para la Unin Europea:

Esquema de la validacin del proceso para el producto terminado.

Producto sanitario.

Certificado(s) de idoneidad.

Medicamentos que contengan o utilicen en el proceso de fabricacin materiales de origen animal y/o humano (procedimiento relativo a las encefalopatas espongiformes transmisibles, EET).

Referencias bibliogrficas.

3.2 Contenido.–Principios bsicos y requerimientos.

1. En los datos qumicos, farmacuticos y biolgicos que se faciliten debern incluir, en relacin con el (los) principio(s) activo(s) y el producto terminado, toda la informacin pertinente acerca del desarrollo, el proceso de fabricacin, la caracterizacin y propiedades, operaciones y requisitos de control de calidad estabilidad, as como una descripcin de la composicin y presentacin del producto terminado.

2. Se presentarn dos conjuntos principales de datos, respectivamente relacionados con el (los) principio(s) activo(s) y con el producto terminado.

3. Este mdulo deber, adems, proporcionar informacin detallada sobre los materiales de partida y materias primas utilizados durante las operaciones de fabricacin del principio(s) activo(s), y los excipientes incorporados en la formulacin del producto terminado.

4. Todos los procedimientos y mtodos utilizados para la fabricacin y control del principio activo y el producto terminado debern describirse de manera suficientemente pormenorizada para que puedan reproducirse en los ensayos realizados a peticin de la autoridad competente. Todos los ensayos estarn en consonancia con el estado actual del progreso cientfico y debern estar validados. Se proporcionarn los resultados de los estudios de validacin. En el caso de los procedimientos de ensayo incluidos en la Farmacopea Europea, esta descripcin deber sustituirse por la referencia correspondiente a la(s) monografa(s) y captulo(s) general(es).

5. Las monografas de la Real Farmacopea Espaola y de la Farmacopea Europea debern ser aplicables a todas las sustancias, preparados y formas farmacuticas que figuren en ellas.

No obstante, cuando un material de la Farmacopea Europea o de la farmacopea de un Estado miembro haya sido preparado mediante un mtodo susceptible de dejar impurezas no controladas en la monografa de la farmacopea, se debern declarar dichas impurezas y sus lmites mximos de tolerancia y deber describirse un procedimiento de ensayo adecuado. En aquellos casos en que una especificacin que figure en una monografa de la Farmacopea Europea o en la farmacopea de un Estado miembro pueda resultar insuficiente para garantizar la calidad de la sustancia, las autoridades competentes podrn solicitar al titular de la autorizacin de comercializacin especificaciones ms adecuadas. Las autoridades competentes debern informar a las autoridades responsables de la farmacopea de que se trate. El titular de la autorizacin de comercializacin proporcionar a las autoridades responsables de dicha farmacopea los detalles de la presunta insuficiencia y las especificaciones adicionales aplicadas.

En el caso de los procedimientos analticos incluidos en la Farmacopea Europea, podr sustituirse tal descripcin en cada apartado pertinente por la referencia pormenorizada que proceda a la(s) monografa(s) y captulo(s) general(es).

6. En caso de que los materiales de partida, materias primas, principio(s) activo(s) o excipiente(s) no estn descritos en la Farmacopea Europea ni en la farmacopea de un Estado miembro, podr aceptarse el cumplimiento con la monografa de la farmacopea de un tercer pas. En estos casos, el solicitante presentar una copia de la monografa, acompaada por la validacin de los procedimientos analticos contenidos en la monografa y por una traduccin, cuando proceda.

7. En caso de que el principio activo y/o material de partida, materia prima o los excipientes sean objeto de una monografa de la Farmacopea Europea, el solicitante podr hacer referencia a un certificado de idoneidad, que, cuando haya sido expedido por la Direccin Europea para la Calidad del Medicamento (EDQM), se presentar en el apartado que corresponda del presente Mdulo. Se considerar que dichos certificados de idoneidad de la monografa de la Farmacopea Europea sustituyen los datos pertinentes de los apartados correspondientes descritos en este mdulo. El fabricante garantizar por escrito al solicitante que el proceso de fabricacin no se ha modificado desde la concesin del certificado de idoneidad por parte de la Direccin Europea para la Calidad del Medicamento.

8. Para un principio activo bien definido, su fabricante o el solicitante podrn disponer que:

a) la descripcin del proceso de fabricacin,

b) el control de calidad durante la fabricacin, y

c) la validacin del proceso se faciliten en un documento separado (parte cerrada) dirigido directamente a las autoridades competentes por el fabricante del principio activo, en calidad de archivo maestro del principio activo.

En este caso, sin embargo, el fabricante deber proporcionar al solicitante todos los datos que puedan resultar necesarios para que ste asuma la responsabilidad del medicamento. El fabricante deber comprometerse por escrito frente al solicitante a garantizar la homogeneidad de los lotes y a no modificar el proceso de fabricacin o las especificaciones sin haberle previamente informado.

Se debern presentar a las autoridades competentes los documentos en apoyo de esta solicitud de modificacin; dichos documentos tambin se proporcionarn al solicitante cuando se refieran a la parte abierta del archivo maestro.

9. Medidas especficas concernientes a la prevencin de la transmisin de encefalopatas espongiformes animales (materiales procedentes de rumiantes): en cada fase del proceso de fabricacin, el solicitante deber demostrar el cumplimiento de los materiales utilizados con la Nota Explicativa sobre Minimizacin del Riesgo de Transmisin de los Agentes de la Encefalopata Espongiforme Animal a travs de Medicamentos y sus actualizaciones, publicada por la Comisin en el Diario Oficial de la Unin Europea.

La demostracin del cumplimiento con lo dispuesto en la mencionada Nota Explicativa, podr realizarse presentando, preferiblemente, un certificado de idoneidad en relacin con la monografa pertinente de la Farmacopea Europea expedido por la Direccin Europea para la Calidad del Medicamento, o bien los datos cientficos que corroboren dicho cumplimiento.

10. En relacin con los agentes extraos/externos, deber facilitarse informacin que evale el riesgo con respecto a la contaminacin potencial por dicho tipo de agentes, bien sean virales o no virales, tal como se establece en las directrices correspondientes y en la monografa y el captulo generales pertinentes de la Farmacopea Europea.

11. Se describirn con los detalles necesarios todos los aparatos y equipos especiales que puedan utilizarse en alguna fase del proceso de fabricacin y las operaciones de control del producto terminado.

12. En los casos en que proceda y sea necesario, se presentar la marca CE requerida por la legislacin comunitaria sobre productos sanitarios.

Deber prestarse particular atencin a los elementos seleccionados siguientes.

3.2.1 Principio o principios activos.

3.2.1.1 Informacin general e informacin sobre los materiales de partida y materias primas.

a) Se proporcionar informacin sobre la nomenclatura del principio activo incluyendo la denominacin comn internacional recomendada (DCI), la denominacin de la Farmacopea Europea si procede y la(s) denominacin (-ones) qumica(s).

Se proporcionar la frmula estructural, incluyendo la estereoqumica relativa y absoluta, la frmula molecular y la masa molecular relativa. En el caso de los medicamentos biotecnolgicos, si procede, deber comunicarse la secuencia de aminocidos esquemtica y la masa molecular relativa.

Se presentar una lista de propiedades fsico-qumicas y otras propiedades relevantes de la sustancia activa, incluyendo la actividad biolgica en el caso de los medicamentos biolgicos.

b) A efectos del presente anexo, se entender por materiales de partida todos los materiales a partir de los cuales se fabrica o de los que se extrae el principio activo.

En el caso de los medicamentos biolgicos, se entender por materiales de partida toda sustancia de origen biolgico, tales como los microorganismos, rgano s y tejidos de origen vegetal o animal, las clulas o fluidos (incluyendo sangre y plasma) de origen humano o animal y los diseos celulares biotecnolgicos (sustratos celulares, sean o no recombinantes, incluidas las clulas primarias).

Un medicamento biolgico es un producto cuyo principio activo es biolgico.

Una sustancia biolgica es aquella que se produce o se extrae a partir de una fuente biolgica y que necesita, para su caracterizacin y determinacin de su calidad, una combinacin de ensayos fsico-qumico y biolgico junto con el proceso de produccin y su control.

Se considerarn medicamentos biolgicos: los medicamentos inmunolgicos y los medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos; los medicamentos que pertenezcan al mbito de aplicacin del apartado 1 del anexo del Reglamento (CE) n. 726/2004; los medicamentos de terapia avanzada, definidos en la parte IV del presente anexo.

Cualquier otra sustancia utilizada para la fabricacin o extraccin del (los) principio(s) activo(s), pero de las que no deriva directamente dicho principio activo, como los reactivos, los medios de cultivo, suero de ternera fetal, aditivos y soluciones tampn utilizadas para la cromatografa, etc., se consideran materias primas.

3.2.1.2 Proceso de fabricacin del principio o principio activos.

a) La descripcin del proceso de fabricacin del principio activo representa el compromiso del solicitante respecto a la fabricacin del principio activo. Para describir de manera adecuada el proceso de fabricacin y los controles en proceso, se facilitar la informacin adecuada que se establece en las directrices publicadas por la Agencia Europea de Medicamentos.

b) Se presentar una relacin de todos los materiales necesarios para fabricar el(los) principio(s) activo(s), identificando en qu parte del proceso se utiliza cada material. Se facilitar informacin sobre la calidad y el control de dichos materiales. Tambin se presentar informacin que demuestre que los materiales cumplen los estndares apropiados para su utilizacin prevista.

Se presentar una relacin de las materias primas y se documentarn tambin su calidad y sus procedimientos de control.

Se proporcionarn el nombre, la direccin y la responsabilidad de cada fabricante, incluyendo sus contratistas, y cada una de las sedes de produccin o instalaciones propuestas dedicadas a la fabricacin y control.

c) Para los medicamentos biolgicos se aplicarn los siguientes requisitos adicionales.

Se describir y documentar el origen y la historia de los materiales de partida.

Respecto a las medidas especficas de prevencin de la transmisin de las encefalopatas espongiformes animales, el solicitante deber demostrar que el principio activo cumple con lo dispuesto en la Nota Explicativa sobre Minimizacin del Riesgo de Transmisin de los Agentes de la Encefalopata Espongiforme Animal a travs de Medicamentos y sus actualizaciones, publicada por la Comisin en el Diario Oficial de la Unin Europea.

Cuando se usen bancos celulares, deber demostrarse que las caractersticas de las clulas se han mantenido inalteradas en los pasos empleados para la produccin y posteriormente.

Los materiales de siembra, los bancos de clulas, las mezclas de suero o plasma sin elaborar y dems materias de origen biolgico, as como, siempre que sea posible, los materiales de los que se hayan obtenido, debern someterse a ensayos para comprobar que estn libres de agentes extraos/externos.

Cuando la presencia de agentes extraos/externos potencialmente patognicos es inevitable, el material correspondiente deber utilizarse si un tratamiento posterior garantiza su eliminacin y/o inactivacin, y esto deber ser validado.

Siempre que sea posible, la produccin de vacunas deber basarse en un sistema de lotes de siembra y de bancos celulares establecidos. En el caso de vacunas bacterianas y virales, las caractersticas del agente infeccioso debern demostrarse en los materiales de siembra. Adems, para las vacunas vivas, la estabilidad de las caractersticas de atenuacin debern ser demostradas en el material de siembra, si esta prueba no es suficiente, las caractersticas de atenuacin debern tambin demostrarse en la etapa de produccin.

Cuando se trate de medicamentos derivados de la sangre o del plasma humano, debern describirse y documentarse, con arreglo a lo dispuesto en la parte III del presente anexo, el origen y los criterios de recogida, transporte y conservacin de los materiales de partida.

Se describirn las instalaciones y el equipo de fabricacin.

d) Debern facilitarse, si procede, los ensayos y los criterios de aceptacin realizados en cada una de las etapas crticas, informacin sobre la calidad y el control de los productos intermedios, as como sobre la validacin del proceso y/o los estudios de evaluacin.

e) Si la presencia de agentes extraos/externos potencialmente patgenos es inevitable, el material correspondiente deber utilizarse nicamente si un tratamiento posterior garantiza su eliminacin y/o inactivacin, y esto deber ser validado en el apartado en que se aborde la evaluacin de la seguridad viral.

f) Se facilitar una descripcin y discusin de los cambios significativos introducidos en el proceso de fabricacin durante el desarrollo y/o el lugar de fabricacin del principio activo.

3.2.1.3 Caracterizacin del principio o principios activos.–Debern presentarse datos que pongan de manifiesto la estructura y otras caractersticas del principio(s) activo(s).Se facilitar la confirmacin de la estructura del principio(s) activo(s) a partir de algn mtodo fsico-qumico y/o inmuno-qumico y/o biolgico, as como informacin sobre las impurezas.

3.2.1.4 Control del principio(s) activo(s).–Se presentar informacin detallada sobre las especificaciones utilizadas para los controles de rutina del(los) principio(s) activo(s), la justificacin de la eleccin de dichas especificaciones, mtodos de anlisis y su validacin.

Se presentarn los resultados del control efectuado en lotes fabricados durante el desarrollo.

3.2.1.5 Estndares o materiales de referencia.–Se identificarn y describirn detalladamente los estndares y preparaciones de referencia. Cuando sea relevante, se utilizar material de referencia qumico y biolgico de la Farmacopea Europea.

3.2.1.6 Envase y sistema de cierre del principio activo.–Se presentar la descripcin del envase y el sistema o sistemas de cierre y sus especificaciones.

3.2.1.7 Estabilidad del principio(s) activo(s).

a) Debern resumirse los tipos de estudios realizados, los protocolos empleados y los resultados de los estudios.

b) Se presentarn con el formato adecuado los resultados detallados de los estudios de estabilidad, incluyendo informacin relativa a los procedimientos analticos para obtener dichos datos, as como la validacin de estos procedimientos.

c) Se facilitarn el protocolo de estabilidad tras la autorizacin y el compromiso de estabilidad.

3.2.2 Producto terminado.

3.2.2.1 Descripcin y composicin del producto terminado.–Deber describirse el producto terminado y su composicin. La informacin deber incluir la descripcin de la forma farmacutica y su composicin con todos los componentes del producto terminado, la cantidad de los mismos por unidad y la funcin:

Del principio(s) activo(s).

Componente(s) los excipientes, cualquiera que sea su naturaleza o la cantidad utilizada, incluyendo los colorantes, conservantes, adyuvantes, estabilizadores, espesantes, emulsionantes, correctores del sabor, aromatizantes, etctera.

Los componentes de la cubierta externa de los medicamentos (cpsulas duras, cpsulas blandas, supositorios, comprimidos recubiertos, comprimidos recubiertos con cubierta pelicular, etc.) que vayan a ser ingeridos o administrados al paciente de otra forma.

Estos aspectos debern completarse con cualquier otro dato relevante relacionado con el tipo de envase y, si procede, su sistema de cierre, junto con detalle de los dispositivos que sern utilizados para la administracin del medicamento y que se suministrarn con l.

La terminologa usual, a utilizar en la descripcin de los componentes del medicamento, deber ser:

Cuando se trate de productos que figuren en la Farmacopea Europea o, en su defecto, en la farmacopea nacional de un Estado Miembro, la denominacin principal recogida en el encabezamiento de la correspondiente monografa con referencia a la farmacopea de que se trate;

para los restantes productos, la denominacin comn internacional recomendada por la Organizacin Mundial de la Salud o, en su defecto, la denominacin cientfica exacta; las sustancias que carezcan de denominacin comn internacional o de denominacin cientfica exacta se describirn declarando a su origen y modo de obtencin, completndose estos datos con cualquier otro detalle relevante, en caso necesario;

con respecto a los colorantes, la designacin por el cdigo E que se les atribuya en el Real Decreto 2001/1995, de 7 de diciembre, por el que se aprueba la lista positiva de aditivos colorantes autorizados para su uso en la elaboracin de productos alimenticios, as como sus condiciones de utilizacin.

Para proporcionar la composicin cuantitativa de los principios activos del medicamento, ser preciso, segn la forma farmacutica, especificar la masa o el nmero de unidades de actividad biolgica, bien sea por dosis o por unidad de masa o de volumen, de cada principio activo.

Los principios activos presentes en forma de compuestos o derivados se designarn cuantitativamente mediante su masa total y, en caso necesario o relevante, mediante la masa de las fracciones activas de la molcula.

En el caso de los medicamentos que contengan un principio activo cuya autorizacin se haya solicitado en cualquier Estado miembro por primera vez, la declaracin cuantitativa de un principio activo que sea una sal o hidrato se expresar sistemticamente en trminos de masa de los fragmentos activos de la molcula. Todas las autorizaciones posteriores de medicamentos en los Estados miembros dispondrn de su composicin cualitativa expresada de la misma manera para el mismo principio activo.

Las unidades de actividad biolgica se emplearn en las sustancias que no pueden definirse en trminos moleculares. Cuando la Organizacin Mundial de la Salud haya definido una unidad de actividad biolgica, es sta la que deber usarse. En los casos en los que no se haya definido una unidad internacional, las unidades de actividad biolgica se expresarn de forma que proporcionen informacin inequvoca sobre la actividad de la sustancia, utilizando, cuando proceda, las unidades de la Farmacopea Europea.

3.2.2.2 Desarrollo farmacutico.–El presente captulo se dedicar a la informacin sobre los estudios de desarrollo realizados para establecer que la forma farmacutica, la formulacin, el proceso de fabricacin, el sistema de cierre del envase, los atributos microbiolgicos y las instrucciones de uso son los adecuados para el uso previsto especificado en el expediente de solicitud de autorizacin de comercializacin.

Los estudios descritos en el presente captulo son distintos de las pruebas de controles de rutina que se realizan segn las especificaciones. Se determinarn y describirn los parmetros crticos de la formulacin y los atributos del proceso que puedan influir en la reproducibilidad del lote, la eficacia del medicamento y su calidad. Los datos de apoyo adicionales debern remitir, cuando proceda, a los captulos relevantes del Mdulo 4 (Informes de estudios no clnicos) y del Mdulo 5 (Informes de estudios clnicos) del expediente de solicitud de autorizacin de comercializacin.

a) Deber documentarse la compatibilidad del principio activo con los excipientes, as como las caractersticas fsico-qumicas clave del principio activo que puedan influir en la eficacia del producto terminado o en la compatibilidad de los distintos principios activos entre s en el caso de los productos en los que se combinen.

b) Se documentar la eleccin de los excipientes, especialmente en relacin con sus funciones respectivas y su concentracin.

c) Se describir el desarrollo del producto terminado, teniendo en consideracin la va de administracin y la utilizacin propuestas.

d) Deber justificarse cualquier sobredosificacin en la formulacin(es).

e) En lo que respecta a las propiedades fsico-qumicas y biolgicas, debern tratarse y documentarse todos los parmetros que conciernan al comportamiento del producto terminado.

f) Se presentar la seleccin y optimizacin del proceso de fabricacin, as como las diferencias entre el (los) proceso(s) de fabricacin utilizados para producir lotes clnicos pivotales y el proceso empleado para la fabricacin del producto terminado propuesto.

g) Se documentar la idoneidad del envase y el sistema de cierre empleado para el almacenamiento, el transporte y la utilizacin del producto terminado. Puede ser necesario considerar la posible interaccin entre el medicamento y el envase.

h) Los atributos microbiolgicos de la forma farmacutica en relacin con productos no estriles y estriles debern ajustarse a lo prescrito en la Farmacopea Europea y documentarse con arreglo a ello.

i) Con el fin de ofrecer informacin til y adecuada para el etiquetado, se documentar la compatibilidad del producto terminado con los diluyentes de reconstitucin y los dispositivos de administracin.

3.2.2.3 Proceso de fabricacin del producto terminado.

a) La descripcin del mtodo de fabricacin que deber acompaar a la solicitud de autorizacin se redactar de forma que ofrezca una idea clara del carcter de las operaciones efectuadas.

Con este fin, dicha descripcin deber incluir, como mnimo:

Referencia a las diferentes fases del proceso de fabricacin, incluidos los sistemas de control del proceso y los criterios de aceptacin correspondientes, de modo que se pueda evaluar si los procesos utilizados en la produccin de la forma farmacutica puedan producir un cambio adverso en los componentes;

en caso de fabricacin en serie, informacin completa sobre las precauciones tomadas para asegurar la homogeneidad del producto terminado;

estudios experimentales de validacin del procedimiento de fabricacin cuando se emplee un mtodo de fabricacin no estndar o cuando sea crtico para el producto;

en el caso de medicamentos estriles, detalles de los procesos de esterilizacin y/o aspticos utilizados;

la frmula detallada del lote.

Se presentar el nombre, la direccin y la responsabilidad de cada fabricante, incluidos sus contratistas, y cada una de las sedes de produccin o instalaciones propuestas dedicadas a la fabricacin y ensayo.

b) Se incluirn los datos relativos a los ensayos de control del producto que puedan realizarse en una fase intermedia del proceso de fabricacin, con el fin de asegurar la consistencia de la produccin.

Estos ensayos son esenciales para comprobar la conformidad del medicamento con la frmula cuando, excepcionalmente, el solicitante proponga un mtodo analtico para analizar el producto terminado que no incluya la determinacin de todos los principios activos (o de todos los componentes del excipiente sujetos a los mismos requerimientos que las sustancias activas).

Lo anterior ser igualmente aplicable cuando el control de calidad del producto terminado dependa de los controles en proceso, especialmente en el caso de que el medicamento se defina principalmente por su proceso de preparacin.

c) Se presentar descripcin, documentacin y resultados de los estudios de validacin para las etapas o ensayos crticos utilizados en el proceso de fabricacin.

3.2.2.4 Control de los excipientes.

a) Se presentar una relacin de todos los materiales necesarios para fabricar el (los) excipiente(s), identificando cundo se emplea cada material en el proceso. Se facilitar informacin sobre la calidad y el control de dichos materiales. Tambin se presentar informacin que demuestre que los materiales cumplen los estndares apropiados para su utilizacin prevista.

En todos los casos, los colorantes debern reunir los requisitos que se establecen en el Real Decreto 2001/1995, de 7 de diciembre. Adems, los colorantes debern cumplir los criterios de pureza establecidos en el Real Decreto 2107/1996, de 20 de septiembre, por el que se establecen las normas de identidad y pureza de los colorantes utilizados en los productos alimenticios.

b) Debern detallarse las especificaciones de cada excipiente, as como su justificacin.

Se describirn y validarn debidamente los procedimientos analticos.

c) Se prestar atencin especfica a los excipientes de origen humano o animal.

Respecto a las medidas especficas relativas a la prevencin de la transmisin de encefalopatas espongiformes animales, el solicitante deber demostrar asimismo que el medicamento est fabricado con arreglo a la Nota Explicativa sobre Minimizacin del Riesgo de Transmisin de los Agentes de la Encefalopata Espongiforme Animal a travs de Medicamentos y sus actualizaciones, publicada por la Comisin en el Diario Oficial de la Unin Europea.

Para demostrar el cumplimiento de lo dispuesto en la mencionada Nota Explicativa, se podr presentar, preferiblemente, un certificado de idoneidad con la monografa relativa a Encefalopatas Espongiformes Transmisibles de la Farmacopea Europea, o bien los datos cientficos que corroboran dicho cumplimiento.

d) Nuevos excipientes.

Para los excipientes utilizados por primera vez en un medicamento o para una nueva va de administracin, se presentarn con arreglo al formato del principio activo previamente descrito todos los datos de fabricacin, caracterizacin y controles, haciendo referencia cruzada a los datos de apoyo relativos a seguridad, tanto clnicos como no clnicos.

Se presentar un documento en el que figurar la informacin pormenorizada de carcter qumico, farmacutico y biolgico. Dicha informacin deber presentarse en el mismo orden que el captulo dedicado al (los) principio(s) activo(s) del mdulo 3.

La informacin relativa a nuevos excipientes podr presentarse como documento independiente segn el formato descrito en los prrafos anteriores. En caso de que el solicitante no sea el fabricante del nuevo excipiente, el mencionado documento independiente deber ponerse a disposicin del solicitante para su presentacin a la autoridad competente.

En el mdulo 4 del expediente se ofrecer informacin suplementaria sobre los estudios de toxicidad con el excipiente novedoso.

En el mdulo 5 se presentarn los estudios clnicos.

3.2.2.5 Control del producto terminado.–A efectos de control del producto terminado, se entender por lote de un medicamento una entidad que comprenda todas las unidades de una forma farmacutica que provengan de una misma cantidad inicial de material y hayan sido sometidas a la misma serie de operaciones de fabricacin y esterilizacin o, en el caso de un proceso de produccin continuo, todas las unidades fabricadas en un lapso de tiempo determinado.

Salvo debida justificacin, la desviacin mxima tolerable del contenido del principio activo en el producto acabado no podr ser superior a 5% en el momento de fabricacin.

Se presentar informacin detallada sobre las especificaciones, la justificacin (liberacin y perodo de validez) de su eleccin, los mtodos de anlisis y su validacin.

3.2.2.6 Estndares o materiales de referencia.–Se determinarn y describirn detalladamente los estndares y materiales de referencia utilizados para poner a prueba el producto terminado, en caso de que no se hayan presentado anteriormente en el apartado relativo al principio activo.

3.2.2.7 Envase y cierre del producto terminado.–Se entregar la descripcin del envase y el sistema o sistemas de cierre, incluyendo la identidad de cada material de acondicionamiento primario y sus especificaciones. En las especificaciones se incluirn la descripcin e identificacin. Se incluirn, cuando proceda, los mtodos no recogidos en la farmacopea (con validacin).

Para los materiales de acondicionamiento exterior no funcionales nicamente se ofrecer una breve descripcin. Para los materiales de embalaje exterior funcionales se ofrecer informacin suplementaria.

3.2.2.8 Estabilidad del producto terminado.

a) Debern resumirse los tipos de estudios realizados, los protocolos empleados y los resultados de los estudios.

b) Se presentarn con el formato adecuado los resultados pormenorizados de los estudios sobre estabilidad, incluida la informacin relativa a los procedimientos de anlisis seguidos para obtener los datos, as como la validacin de dichos procedimientos; para las vacunas, se proporcionar la informacin sobre la estabilidad acumulativa en aquellos casos en que sea pertinente.

c) Se facilitarn el protocolo de estabilidad tras la aprobacin y el compromiso de estabilidad.

4. Mdulo 4: Informes no clnicos

4.1 Formato y presentacin.–El esquema general del mdulo 4 es el siguiente:

ndice.

Informes de estudios.

Farmacologa:

Farmacodinmica primaria.

Farmacodinmica secundaria.

Farmacologa de seguridad.

Interacciones farmacodinmicas.

Farmacocintica:

Mtodos analticos e informes de validacin.

Absorcin.

Distribucin.

Metabolismo.

Excrecin.

Interacciones farmacocinticas (no clnicas).

Otros estudios de farmacocintica.

Toxicologa:

Toxicidad por dosis nica.

Toxicidad por administracin continuada.

Genotoxicidad.

In vitro.

In vivo (incluidas las evaluaciones toxicocinticas de apoyo).

Carcinognesis:

Estudios a largo plazo.

Estudios a corto o medio plazo.

Otros estudios.

Toxicidad en la reproduccin y el desarrollo:

Fertilidad y desarrollo embrionario inicial.

Desarrollo embrionario y fetal.

Desarrollo prenatal y postnatal.

Estudios en los que se administran dosis a las cras (animales jvenes) y/o se evalan posteriormente.

Tolerancia local.

Otros estudios sobre toxicidad:

Antigenicidad.

Inmunotoxicidad.

Estudios mecanicistas.

Dependencia.

Metabolitos.

Impurezas.

Otros.

Referencias bibliogrficas.

4.2 Contenido:Principios y requisitos bsicos.–Deber prestarse particular atencin a los elementos seleccionados siguientes:

1. Las pruebas toxicolgicas y farmacolgicas debern poner de manifiesto lo siguiente:

a) la toxicidad potencial del producto y los efectos peligrosos o no deseables que pudieran producirse en seres humanos en las condiciones de uso propuestas, valorndose estos efectos en funcin del proceso patolgico de que se trate;

b) sus propiedades farmacolgicas, en relacin a la posologa y la actividad farmacolgica con el uso indicado en seres humanos. Todos los resultados debern ser fiables y de aplicacin general. En la medida en que sea conveniente, se utilizarn procedimientos matemticos y estadsticos para la elaboracin de los mtodos experimentales y la valoracin de los resultados.

Adems, ser necesario informar a los clnicos sobre el potencial teraputico y toxicolgico del producto.

2. En el caso de medicamentos biolgicos tales como medicamentos inmunolgicos y medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos, puede ser necesario adaptar los requisitos del presente mdulo para algunos productos determinados; por esta razn, el solicitante deber justificar el programa de las pruebas.

Al fijar el programa de las pruebas, debern tenerse en cuenta los siguientes puntos:

Todas las pruebas que requieran la administracin reiterada del producto se disearn de modo que tengan en consideracin la posible induccin de anticuerpos e interferencia por parte de stos; deber preverse un estudio de la funcin reproductora, de la toxicidad embrionaria, fetal y perinatal, del potencial mutgeno as como del potencial carcingeno. Cuando los efectos sean atribuibles a componentes distintos del principio o principios activos, el estudio podr sustituirse por la validacin de la eliminacin de aqullos.

3. Se deber investigar la toxicologa y la farmacocintica de un excipiente que se utilice por primera vez en el mbito farmacutico.

4. Cuando se d la posibilidad de una degradacin significativa durante el almacenamiento del medicamento, deber tomarse en consideracin la toxicologa de los productos de la degradacin.

4.2.1 Farmacologa.–El estudio de farmacologa deber efectuarse siguiendo dos planteamientos distintos:

En primer lugar, las acciones relacionadas con el uso teraputico propuesto debern estudiarse y describirse de manera adecuada. Siempre que sea posible se realizarn ensayos reconocidos y validados, tanto in vivo como in vitro. Debern describirse tcnicas experimentales novedosas de manera suficientemente pormenorizada para que puedan reproducirse. Los resultados se expresarn en trminos cuantitativos, utilizando, por ejemplo, curvas dosis-efecto y tiempo-efecto, etc. En la medida de lo posible, se establecern comparaciones con los datos correspondientes a una sustancia o sustancias con una accin teraputica anloga.

En segundo lugar, el solicitante deber investigar las posibles repercusiones farmacodinmicas no deseadas de la sustancia en las funciones fisiolgicas. Tales investigaciones se realizarn en exposiciones correspondientes a la gama teraputica prevista y por encima de la misma. Las tcnicas experimentales, a no ser que sean las que se utilicen habitualmente, se describirn de forma tal que permitan su reproduccin, debiendo el investigador demostrar su validez. Deber estudiarse todo indicio de modificacin de las respuestas derivadas de la administracin reiterada de la sustancia.

Respecto a la interaccin farmacodinmica de los medicamentos, las pruebas de combinaciones de principios activos podrn justificarse bien por necesidades farmacolgicas, bien por indicaciones clnicas. En el primer caso, el estudio farmacodinmico deber poner de manifiesto aquellas interacciones que hagan recomendable la combinacin para el uso clnico. En el segundo caso, cuando la experimentacin clnica tenga por fin justificar cientficamente la combinacin de sustancias, la investigacin deber determinar si los efectos esperados de la combinacin pueden demostrarse en animales y, como mnimo, la importancia de las reacciones adversas.

4.2.2 Farmacocintica.–Se entiende por farmacocintica el estudio del conjunto de procesos que sufre el principio activo y sus metabolitos en el organismo. Comprende el estudio de la absorcin, la distribucin, el metabolismo (biotransformacin) y la excrecin de las sustancias.

El estudio de estas distintas fases se puede llevar a cabo principalmente con mtodos fsicos, qumicos o en su caso biolgicos, y mediante la observacin de la actividad farmacodinmica real de la propia sustancia.

Los datos referentes a la distribucin y eliminacin sern necesarios en todos los casos en que dichos datos resulten indispensables para determinar las dosis administrables a seres humanos, as como en las sustancias quimioteraputicas (antibiticos, etc.) y en las sustancias cuyo uso se base en efectos no farmacodinmicos (por ejemplo, numerosos agentes de diagnstico, etc.).

Tambin pueden realizarse estudios in vitro, con la ventaja de la utilizacin de material humano para su comparacin con material animal (es decir, fijacin con protenas, metabolismo, interaccin entre medicamentos).

Es necesario el estudio farmacocintico de todas las sustancias farmacolgicamente activas. Cuando se trate de nuevas combinaciones de sustancias conocidas que hayan sido estudiadas con arreglo a las disposiciones del presente real decreto, no ser necesario exigir las investigaciones farmacocinticas si las pruebas de toxicidad y la experimentacin clnica justifican su omisin.

El programa farmacocintico se elaborar de modo que sean posibles la comparacin y la extrapolacin entre animales y seres humanos.

4.2.3 Toxicologa.

a) Toxicidad por dosis nica.–Una prueba de toxicidad por dosis nica es un estudio cualitativo y cuantitativo de las reacciones txicas que pueden derivarse de una administracin nica del principio o principios activos contenidos en el medicamento, en las proporciones y en el estado fsico-qumico en que estn presentes en el producto.

La prueba de toxicidad por dosis nica puede realizarse con arreglo a las orientaciones pertinentes publicadas por la Agencia Europea de Medicamentos.

b) Toxicidad por administracin continuada.–Las pruebas de toxicidad por administracin continuada tendrn por objeto revelar las alteraciones funcionales y/o anatomo-patolgicas subsiguientes a la administracin repetida del principio activo o de la combinacin de principios activos en cuestin y establecer de qu modo se relacionan dichas alteraciones con la posologa.

Generalmente es aconsejable realizar dos pruebas: una a corto plazo, durante dos a cuatro semanas, y la otra a largo plazo. La duracin de la segunda prueba depender de las condiciones de la utilizacin clnica. Su objeto es describir los posibles efectos nocivos, a los que deber prestarse atencin en los estudios clnicos. La duracin se define en las directrices correspondientes publicadas por la Agencia Europea de Medicamentos.

c) Genotoxicidad.–El objeto del estudio del potencial mutagnico y clastognico es revelar las alteraciones que puede causar una sustancia en el material gentico de las personas y las clulas. Las sustancias mutagnicas pueden representar un riesgo para la salud, ya que la exposicin a un mutgeno supone el riesgo de inducir una mutacin germinal, con la posibilidad de trastornos hereditarios, y el riesgo de mutaciones somticas, que incluso pueden ser causa de cncer. Dicho estudio ser obligatorio para cualquier sustancia nueva.

d) Carcinognesis.–Se exigir habitualmente efectuar pruebas dirigidas a revelar efectos carcingenos:

1. Estos estudios se realizarn con todos los medicamentos cuya utilizacin clnica se prevea para un perodo prolongado de la vida del paciente, bien de manera continuada, bien de manera reiterada e intermitente.

2. Los estudios relativos a determinados medicamentos se recomiendan si se piensa que representan un potencial carcinogentico, por ejemplo tomando como referencia un producto de la misma clase o estructura, o a raz de pruebas obtenidas en estudios de toxicidad por administracin continuada.

3. No son necesarios los estudios con componentes inequvocamente genotxicos, ya que se supone que son carcingenos que afectan a distintas especies y suponen un riesgo para el ser humano. Si se pretende administrar un medicamento de este tipo de manera crnica a seres humanos, puede resultar necesario un estudio crnico para detectar efectos tumorignicos precoces.

e) Toxicidad en la reproduccin y el desarrollo.–La investigacin acerca de posibles alteraciones de la funcin reproductora masculina o femenina, as como los efectos nocivos para los descendientes, deber realizarse mediante las pruebas pertinentes.

En ellas se incluyen los estudios sobre la repercusin en la funcin reproductora masculina y femenina, sobre los efectos txicos y teratgenos en todas las fases de desarrollo desde la concepcin a la madurez sexual, as como los efectos latentes, cuando el medicamento investigado ha sido administrado a la mujer durante el embarazo.

Deber justificarse de manera adecuada la omisin de tales pruebas.

En funcin de la utilizacin indicada del medicamento, podr justificarse la realizacin de estudios suplementarios acerca del desarrollo de la descendencia cuando se administra el medicamento.

Los estudios de toxicidad embrionaria y fetal se realizarn normalmente con dos especies de mamferos, una de las cuales deber no ser un roedor. Los estudios perinatales y postnatales se llevarn a cabo con al menos una especie. Si se sabe que el metabolismo de un medicamento en determinada especie es similar al del hombre, es deseable incluir esa especie. Tambin es deseable que una de las especies sea la misma que la de los estudios de toxicidad por administracin continuada.

La concepcin del estudio se determinar teniendo en cuenta el estado de los conocimientos cientficos en el momento de presentarse la solicitud.

f) Tolerancia local.–El objetivo de los estudios de tolerancia local es determinar si los medicamentos (tanto los principios activos como los excipientes) se toleran en los lugares del cuerpo que pueden entrar en contacto con el medicamento como consecuencia de su administracin durante el uso clnico. El procedimiento de prueba debe ser tal que todo efecto mecnico de la administracin, o las acciones puramente fisicoqumicas del producto, puedan distinguirse de los efectos toxicolgicos o farmacodinmicos.

Debern realizarse las pruebas sobre tolerancia local con el preparado que se est desarrollando para su uso humano, utilizando el vehculo y/o los excipientes en el tratamiento del grupo o grupos de control. Si es preciso, se incluirn controles y sustancias de referencia positivos.

La concepcin de las pruebas de tolerancia local (eleccin de la especie, duracin, frecuencia y va de administracin, dosificacin) depender del problema que deba investigarse y las condiciones propuestas de administracin en la utilizacin clnica.

Deber realizarse la reversibilidad de las lesiones locales cuando resulte pertinente.

Los estudios en animales podrn sustituirse por pruebas validadas in vitro, siempre que los resultados de las pruebas sean de calidad y utilidad anlogas para los fines de la evaluacin de la seguridad.

En el caso de las sustancias qumicas aplicadas a la piel (por ejemplo, drmicas, rectales, vaginales) se evaluar el potencial de sensibilizacin como mnimo en uno de los sistemas de prueba actualmente disponibles (ensayo con cobayas o ensayo de ganglio linftico local).

5. Mdulo 5: Informes de estudios clnicos

5.1 Formato y presentacin.–El esquema general del mdulo 5 es el siguiente:

ndice de informes de estudios clnicos.

Listado en forma de tabla de todos los estudios clnicos.

Informes de los estudios clnicos.

Informes de estudios biofarmacuticos.

Informes de estudios de biodisponibilidad.

Informes de estudios comparativos de biodisponibilidad y bioequivalencia.

Informes de estudios de correlacin in vitro-in vivo.

Informes de mtodos bioanalticos y analticos.

Informes de estudios sobre farmacocintica mediante biomateriales humanos.

Informes de estudios de fijacin con protenas del plasma.

Informes de estudios sobre metabolismo heptico e interaccin.

Informes de estudios mediante otros biomateriales humanos.

Informes de estudios de farmacocintica humana.

Informes de estudios de farmacocintica y tolerancia inicial en sujetos sanos.

Informes de estudios de farmacocintica y tolerancia inicial en pacientes.

Informes de estudios de farmacocintica de factores intrnsecos.

Informes de estudios de farmacocintica de factores extrnsecos.

Informes de estudios de farmacocintica en la poblacin.

Informes de estudios de farmacodinmica humana.

Informes de estudios de farmacodinmica y farmacocintica/farmacodinmica en sujetos sanos.

Informes de estudios de farmacodinmica y farmacocintica/farmacodinmica en pacientes.

Informes de estudios sobre eficacia y seguridad.

Informes de estudios clnicos controlados relativos a la indicacin declarada.

Informes de estudios clnicos no controlados.

Informes de anlisis de datos procedentes de diversos estudios, incluido cualquier meta-anlisis, anlisis comparativo (bridging analyses) y anlisis integrado formal.

Otros informes de estudio.

Informes de experiencia posterior a la comercializacin.

Referencias bibliogrficas.

5.2 Contenido: Principios y requisitos bsicos.–Deber prestarse particular atencin a los elementos seleccionados siguientes.

a) Los datos clnicos que se suministren en cumplimiento de lo dispuesto en el artculo 6.5.j), debern permitir formarse una opinin suficientemente fundada y cientficamente vlida acerca de si la especialidad responde a los criterios previstos para la concesin de la autorizacin de comercializacin. Por este motivo, es preceptivo que se comuniquen los resultados de todos los ensayos clnicos que se hayan realizado, tanto favorables como desfavorables.

b) Los ensayos clnicos debern ir siempre precedidos de las necesarias pruebas farmacolgicas y toxicolgicas en animales, efectuadas con arreglo a lo dispuesto en el mdulo 4 del presente anexo. El investigador deber conocer las conclusiones de los exmenes farmacolgico y toxicolgico y, por tanto, el solicitante deber proporcionarle, como mnimo, el manual del investigador, que consistir en toda la informacin pertinente conocida antes del inicio de un ensayo clnico, e incluir datos qumicos, farmacuticos y biolgicos, datos toxicolgicos, farmacocinticos y farmacodinmicos en animales, as como los resultados de ensayos clnicos anteriores, con datos tiles que justifiquen la naturaleza, la escala y la duracin del ensayo propuesto; a peticin del investigador se debern suministrar los informes farmacolgicos y toxicolgicos completos. Cuando se trate de materias de origen humano o animal, se emplearn todos los medios disponibles antes del inicio del ensayo para garantizar que no se transmiten agentes infecciosos.

c) Los titulares de la autorizacin de comercializacin debern tomar las medidas necesarias para que los documentos de los ensayos clnicos esenciales (incluidos los impresos de recogida de datos) distintos del expediente mdico del sujeto sean custodiados por los propietarios de los datos:

Durante un mnimo de 15 aos tras la finalizacin o interrupcin del ensayo, o

durante un mnimo de dos aos tras la concesin de la ltima autorizacin de comercializacin en la Unin Europea y en aquellos casos en que no haya solicitudes de comercializacin pendientes o previstas en la Unin Europea, o

durante un mnimo de dos aos tras la interrupcin oficial del desarrollo clnico del producto objeto de investigacin.

El expediente mdico del sujeto deber ser custodiado con arreglo a la normativa aplicable y conforme al perodo mximo permitido por el hospital, institucin o consulta privada.

No obstante, podrn retenerse los documentos durante un perodo ms largo, si as lo exigen las disposiciones normativas aplicables o el acuerdo con el promotor.

Corresponder al promotor informar al hospital, institucin o consulta privada acerca del momento en que no ser preciso continuar conservando dichos documentos.

El promotor o el propietario de los datos conservar toda la restante documentacin relativa al ensayo durante el perodo de validez del medicamento.

Entre dicha documentacin debern figurar: el protocolo, incluidos la justificacin, los objetivos, el diseo estadstico y la metodologa del ensayo, con las condiciones en las que se efecte y gestione, as como los pormenores del medicamento de investigacin, el medicamento de referencia y/o el placebo que se empleen; los procedimientos normalizados de trabajo; todos los informes escritos sobre el protocolo y los procedimientos; el manual del investigador; el cuaderno de recogida de datos de cada sujeto; el informe final; el(los) certificado(s) de auditora, cuando se disponga de l (ellos). El promotor o el propietario subsiguiente conservar el informe final hasta pasados cinco aos tras haberse agotado el plazo de validez del medicamento.

Adems de los ensayos que se realicen dentro de la Unin Europea, el titular de la autorizacin de comercializacin tomar todas las medidas suplementarias para el archivo de la documentacin con arreglo a lo dispuesto en la Directiva 2001/20/CE y en Espaa el Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero y en las directrices detalladas de aplicacin.

Deber documentarse todo cambio que se produzca en la propiedad de los datos.

Todos los datos y documentos debern ponerse a disposicin de las autoridades competentes, si stas as lo solicitan.

d) Los datos sobre cada ensayo clnico debern estar suficientemente detallados para permitir un juicio objetivo, y contendrn, en particular:

El protocolo, incluyendo la justificacin, los objetivos, el diseo estadstico y la metodologa del ensayo, con las condiciones en las que se efecta y gestiona, as como los pormenores del medicamento objeto de estudio que se emplee;

el (los) certificado(s) de auditora, cuando se disponga de l (ellos);

la lista de investigadores; cada investigador deber indicar su nombre, domicilio, cargo, titulacin y obligaciones clnicas, hacer constar dnde se llev a cabo el ensayo y reunir la informacin relativa a cada uno de los pacientes, incluyendo los impresos de recogida de datos de cada sujeto;

el informe final, firmado por el investigador y para ensayos multicntricos por todos los investigadores o por el investigador responsable de la coordinacin.

e) Los anteriores datos sobre los ensayos clnicos se remitirn a las autoridades competentes. No obstante, el solicitante podr omitir parte de esta informacin con el consentimiento de dichas autoridades. A peticin de stas, deber enviar sin demora la documentacin completa.

El investigador deber pronunciarse, en sus conclusiones de la experimentacin, sobre la seguridad del producto en las condiciones normales de utilizacin, su tolerancia y su eficacia, aportando todas las precisiones que resulten tiles sobre las indicaciones y contraindicaciones, la posologa y la duracin media del tratamiento, as como, en caso necesario, las precauciones particulares de uso y los signos clnicos de sobre dosificacin. Cuando informe sobre los resultados de un estudio multicntrico, el investigador principal deber expresar, en sus conclusiones, su opinin sobre la seguridad y eficacia del medicamento que es objeto del estudio en nombre de todos los centros.

f) Se resumirn las observaciones clnicas de cada ensayo, indicando:

1) El nmero de los sujetos tratados, distribuidos por sexo;

2) la seleccin y la distribucin por edad de los grupos de pacientes que son objeto de investigacin y las pruebas comparativas;

3) el nmero de pacientes que hayan sido retirados prematuramente de los ensayos, as como los motivos para ello;

4) en caso de que se hayan llevado a cabo ensayos controlados segn lo dispuesto anteriormente, si el grupo control:

No ha sido sometido a tratamiento,

ha recibido un placebo,

ha recibido otro medicamento de efecto conocido,

ha recibido un tratamiento no medicamentoso;

5) la frecuencia de las reacciones adversas observadas;

6) todas las precisiones sobre los pacientes que presenten una especial sensibilidad (ancianos, nios, mujeres embarazadas o en perodo de menstruacin) o cuyo estado fisiolgico o patolgico exija una especial consideracin;

7) parmetros o criterios para evaluar la eficacia, as como los resultados referentes a estos parmetros;

8) una evaluacin estadstica de los resultados, en la medida en que se requiera por el diseo de los ensayos y las variables implicadas.

g) Adems, el investigador deber en todo caso sealar sus observaciones sobre:

1) Todo indicio de habituacin, adiccin o dificultad en pacientes que dejan de tomar el medicamento;

2) las interacciones observadas con otros medicamentos que se administren simultneamente;

3) los criterios con arreglo a los cuales se excluy a determinados pacientes de los ensayos;

4) toda muerte que se haya producido durante el ensayo o durante el perodo de seguimiento.

h) Los datos relativos a una nueva combinacin de sustancias medicamentosas debern ser idnticos a los que se exigen en el caso de medicamentos nuevos, y debern justificar la seguridad y la eficacia de la combinacin.

i) Ser obligatorio justificar la ausencia parcial o total de datos. Si se producen resultados imprevistos a lo largo de los ensayos, debern realizarse y documentarse ensayos preclnicos, toxicolgicos y farmacolgicos adicionales.

Habr que suministrar datos sobre toda modificacin de la accin farmacolgica tras una administracin reiterada, as como sobre la determinacin de una dosificacin a largo plazo.

5.2.1 Informes de estudios biofarmacuticos.–Debern presentarse informes de estudios de biodisponibilidad, biodisponibilidad comparativa, bioequivalencia, correlacin in vitro-in vivo y mtodos bioanalticos y analticos.

Adems, deber evaluarse la biodisponibilidad cuando sea necesario para demostrar la bioequivalencia de los medicamentos a los que se refiere los artculos 7, 8 y 9.

5.2.2 Informes de estudios sobre farmacocintica mediante biomateriales humanos.–A efectos del presente anexo, se entender por biomateriales humanos todas las protenas, clulas, tejidos y materiales conexos de origen humano que se utilizan in vivo o ex vivo para evaluar las propiedades farmacocinticas de las sustancias medicamentosas.

A este respecto, se entregarn informes de estudios de fijacin con protenas del plasma, estudios de metabolismo heptico e interaccin de sustancias activas y estudios que utilicen otros biomateriales humanos.

5.2.3 Informes de estudios de farmacocintica humana.

a) Se describirn las siguientes caractersticas farmacocinticas:

Absorcin (velocidad y magnitud),

distribucin,

metabolismo,

excrecin.

Debern describirse los aspectos significativos desde el punto de vista clnico, incluyendo la implicacin de los datos cinticos para el rgimen de dosificacin, especialmente para los pacientes de riesgo, y las diferencias entre el hombre y las especies animales utilizadas en los estudios preclnicos.

Adems de los estudios normales de farmacocintica de muestras mltiples, los anlisis farmacocinticos de la poblacin basados en un muestreo disperso durante los estudios clnicos tambin pueden abordar las cuestiones relativas a la contribucin de los factores intrnsecos y extrnsecos a la variabilidad de la relacin dosis-respuesta farmacocintica.

Se entregarn informes de estudios de farmacocintica y tolerancia inicial en sujetos sanos y en pacientes, informes de estudios farmacocinticos destinados a evaluar la repercusin de los factores intrnsecos y extrnsecos e informes de estudios farmacocinticos de la poblacin.

b) Cuando el medicamento vaya a administrarse, de forma habitual, simultneamente con otros medicamentos, debern proporcionarse datos sobre las pruebas de administracin conjunta realizadas para demostrar posibles modificaciones de la accin farmacolgica.

Se investigarn las interacciones farmacocinticas entre los principios activos y otros medicamentos o sustancias.

5.2.4 Informes de estudios de farmacodinmica humana.

a) Deber demostrarse la accin farmacodinmica correlacionada con la eficacia, incluyendo:

La relacin dosis-respuesta y su curso temporal,

la justificacin de la posologa y las condiciones de administracin,

cuando sea posible, el modo de accin.

Se describir la accin farmacodinmica no relacionada con la eficacia.

La demostracin de efectos farmacodinmicos en seres humanos no bastar por s misma para establecer conclusiones en cuanto a un posible efecto teraputico.

b) Cuando el medicamento vaya a administrarse, de forma habitual, simultneamente con otros medicamentos, debern proporcionarse datos sobre las pruebas de administracin conjunta realizadas para demostrar posibles modificaciones de la accin farmacolgica.

Se investigarn las interacciones farmacodinmicas entre los principios activos y otros medicamentos o sustancias.

5.2.5 Informes de estudios sobre eficacia y seguridad.

5.2.5.1 Informes de estudios clnicos controlados relativos a la indicacin declarada.–En general, los ensayos clnicos se efectuarn en forma de ensayos clnicos controlados siempre que sea posible, aleatorizados y, segn convenga, en comparacin con un placebo y un medicamento conocido, cuyo valor teraputico est bien establecido; cualquier otro diseo deber justificarse. El tratamiento asignado al grupo control variar segn los casos y depender tambin de consideraciones ticas y del mbito teraputico. En este sentido, en ocasiones puede resultar ms conveniente comparar la eficacia de un nuevo medicamento con el efecto de un medicamento conocido, cuyo valor teraputico est bien establecido, y no con el efecto de un placebo.

1. En la medida de lo posible, y muy especialmente en ensayos en los que el efecto del producto no pueda medirse objetivamente, se tomarn medidas para evitar un sesgo, incluyendo mtodos de aleatorizacin y mtodos ciegos (de doble ciego).

2. El protocolo del ensayo deber incluir una descripcin pormenorizada de los mtodos estadsticos a los que se recurra, del nmero de pacientes y las razones por las que se incluyen (con el clculo del valor estadstico del ensayo), el nivel de significacin que se use y una descripcin de la unidad estadstica. Deben documentarse las medidas que se adopten para evitar el sesgo, en particular los mtodos de aleatorizacin. La inclusin de un gran nmero de pacientes a lo largo de un ensayo no deber considerarse en ningn caso el sustituto vlido de un ensayo controlado bien ejecutado.

Los datos sobre seguridad debern examinarse teniendo en cuenta las directrices publicadas por la Comisin, prestando especial atencin a hechos que den como resultado la alteracin de la dosis o la necesidad de medicacin concomitante, hechos nocivos graves, hechos que provoquen la retirada y fallecimientos. Debern determinarse todos los pacientes o grupos que corren mayor riesgo y se prestar especial atencin a los pacientes potencialmente vulnerables que puedan resultar poco numerosos, por ejemplo, nios, embarazadas, personas de edad avanzada delicadas, personas con fuertes anomalas de metabolismo o excrecin, etc. Se describir la repercusin de la evaluacin de la seguridad para los posibles empleos del medicamento.

5.2.5.2 Informes de estudios clnicos no controlados, informes de anlisis de datos obtenidos en diversos estudios y otros informes de estudios clnicos.–Debern facilitarse todos estos informes.

5.2.6 Informes de experiencia posterior a la comercializacin.–Si el medicamento ya est autorizado en terceros pases, deber proporcionarse informacin sobre reacciones adversas al medicamento en cuestin y a medicamentos que contengan los mismos principios activos, a ser posible en relacin con la tasa de utilizacin.

5.2.7 Cuadernos de recogida de datos y listados de pacientes.–Al presentar los cuadernos de recogida de datos y las listas de pacientes con arreglo a las directrices pertinentes publicadas por la Agencia Europea de Medicamentos, debern facilitarse y presentarse en el mismo orden que los informes de estudios clnicos e indexarse por estudio.

PARTE II. EXPEDIENTES DE AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN Y REQUISITOS ESPECFICOS

Algunos medicamentos presentan caractersticas especficas que hacen necesaria la adaptacin de todos los requisitos del expediente de solicitud de autorizacin de comercializacin que se establecen en la parte I del presente anexo. Con el fin de tener en cuenta estas situaciones especiales, los solicitantes utilizarn una presentacin adaptada y adecuada del expediente.

1. Solicitudes bibliogrficas.–Se aplicarn las normas especficas que se exponen a continuacin a los medicamentos cuyo(s) principio(s) activo(s) tengan, tal como se menciona en el artculo 10 un uso medicinal claramente establecido (o suficientemente comprobado), con una eficacia reconocida y un nivel aceptable de seguridad.

El solicitante deber presentar los mdulos 1, 2 y 3 tal como se describen en la parte I del presente anexo.

Para los mdulos 4 y 5, debern abordarse las caractersticas clnicas y no clnicas mediante una bibliografa cientfica detallada.

Las siguientes normas especficas sern de aplicacin para demostrar la existencia de un uso mdico suficientemente comprobado:

a) Los factores que han de tenerse en cuenta para determinar un uso mdico suficientemente comprobado de los componentes del medicamento son los siguientes:

El perodo durante el que se ha utilizado una sustancia,

los aspectos cuantitativos del empleo de la misma,

el grado de inters cientfico de su utilizacin (que se refleja en la bibliografa cientfica publicada),

la coherencia de las evaluaciones cientficas.

Por tanto, pueden ser necesarios perodos de tiempo diferentes a fin de establecer el uso mdico suficientemente comprobado de las diferentes sustancias. En todo caso, el perodo de tiempo necesario para establecer que un componente de un medicamento tiene un uso medicinal suficientemente comprobado no podr ser inferior a diez aos, contados a partir de la primera utilizacin sistemtica y documentada de esa sustancia como medicamento dentro de la Unin Europea.

b) La documentacin presentada por el solicitante deber cubrir todos los aspectos de la evaluacin de la seguridad y/o de la eficacia e incluir o hacer referencia a un estudio bibliogrfico pertinente, que tenga en cuenta los estudios previos y posteriores a la comercializacin y la literatura cientfica publicada relativa a la experimentacin en forma de estudios epidemiolgicos y, en particular, de estudios epidemiolgicos comparativos. Debern comunicarse todos los documentos existentes, tanto favorables como desfavorables. Respecto a las disposiciones sobre uso mdico suficientemente comprobado, es particularmente necesario aclarar que la referencia bibliogrfica a otras pruebas (estudios posteriores a la comercializacin, estudios epidemiolgicos, etc.), y no slo los datos relacionados con ensayos, puede servir como prueba vlida de la seguridad y eficacia de un medicamento si una solicitud explica y justifica satisfactoriamente la utilizacin de estas fuentes de informacin.

c) Se prestar atencin particular a cualquier informacin omitida y se justificar porqu puede afirmarse la existencia de un nivel aceptable de seguridad y/o eficacia, pese a la ausencia de determinados estudios.

d) En la visin general de las partes no clnicas y/o clnicas deber explicarse la relevancia de todos los datos presentados relativos a un producto diferente de aquel que ser comercializado. Se deber valorar si el producto examinado puede considerarse similar al producto cuya autorizacin de comercializacin se ha solicitado a pesar de las diferencias existentes.

e) La experiencia posterior a la comercializacin de otros productos que contengan los mismos componentes revestir particular importancia y los solicitantes debern insistir especialmente en este aspecto.

2. Medicamentos esencialmente similares.

a) Las solicitudes basadas en el del artculo 7 debern contener los datos descritos en los mdulos 1, 2 y 3 de la parte I del presente anexo, siempre que el solicitante haya obtenido el consentimiento del titular de la autorizacin de comercializacin original para hacer referencia cruzada al contenido de sus mdulos 4 y 5.

b) Las solicitudes basadas en el artculo 7 incluirn los datos descritos en los mdulos 1, 2 y 3 de la parte I del presente anexo, junto con los datos que demuestren la biodisponibilidad y la bioequivalencia con el medicamento original, siempre que ste no sea un medicamento biolgico (vase el punto 4 de la parte II, medicamentos biolgicos similares).

Los resmenes visiones generales no clnicas/clnicas de dichos productos se centrarn especialmente en los siguientes elementos:

Los motivos por los que se reclama la similaridad esencial;

un resumen de las impurezas presentes en lotes del (los) principio(s) activo(s) as como las del producto terminado (y, cuando proceda, los productos de descomposicin que se forman durante el almacenamiento) tal como se propone para ser comercializador, acompaado de una evaluacin de dichas impurezas;

una evaluacin de los estudios de bioequivalencia o una justificacin por no haber realizado los estudios siguiendo las directrices sobre la Investigacin de labiodisponibilidad y bioequivalencia;

una actualizacin de la bibliografa publicada sobre la sustancia y la presente solicitud; se aceptarn las anotaciones con este fin de artculos de publicaciones especializadas;

cada afirmacin que figure en el resumen de las caractersticas del producto no conocida o deducida a partir de las propiedades del medicamento y/o su grupo teraputico deber discutirse en los resmenes/visiones generales de las partes no clnicas/clnicas y justificarse mediante la bibliografa publicada o estudios suplementarios;

si procede, el solicitante deber aportar datos adicionales para probar la equivalencia de las propiedades de seguridad y eficacia de las diferentes sales, steres o derivados de un principio activo autorizado, en caso de que reclame la similaridad esencial.

3. Datos suplementarios exigidos en situaciones especficas.–Cuando el principio activo de un medicamento esencialmente similar contenga la misma fraccin teraputica que el medicamento autorizado original, asociada a un complejo/derivado de sales/steres diferentes, habr de probarse que no se produce alteracin alguna de la farmacocintica de la fraccin, la farmacodinamia y/o la toxicidad que pueda modificar su perfil de seguridad/eficacia. De lo contrario, se considerar que tal asociacin constituye un nuevo principio activo.

En los casos en que el medicamento est destinado a un uso teraputico diferente o se presente en una forma farmacutica distinta o deba administrarse por vas diferentes o con dosificacin diferente, debern suministrarse los resultados de las pruebas toxicolgicas y farmacolgicas apropiadas y/o de los ensayos clnicos.

4. Medicamentos biolgicos similares.–En el caso de los medicamentos biolgicos lo dispuesto en el artculo 9 puede no ser suficiente. Si la informacin exigida en el caso de medicamentos genricos no permite la demostracin de la naturaleza anloga de dos medicamentos biolgicos, se debern facilitar datos suplementarios, en particular el perfil toxicolgico y clnico.

Cuando un solicitante independiente solicite, una vez concluido el perodo de proteccin de datos, una autorizacin de comercializacin de un medicamento biolgico definido en el punto 3.2 de la parte I del presente anexo que se relacione con un medicamento original que haya obtenido la autorizacin de comercializacin en la Unin Europea, se aplicar el enfoque que se expone a continuacin.

La informacin que habr de facilitarse no se limitar a los mdulos 1, 2 y 3 (datos farmacuticos, qumicos y biolgicos), complementada con los datos sobre bioequivalencia y biodisponibilidad. El tipo y la cantidad de datos suplementarios (esto es, datos toxicolgicos, datos no clnicos y datos clnicos pertinentes) se determinar en cada caso, conforme a todas las directrices cientficas pertinentes.

Debido a la diversidad de medicamentos biolgicos, la autoridad competente determinar si es necesario exigir los estudios identificados previstos en los mdulos 4 y 5, teniendo en cuenta las caractersticas especiales de cada medicamento.

Los principios generales que han de aplicarse se recogen en las directrices publicadas por la Agencia Europea de Medicamentos, en las que se tienen en cuenta las caractersticas de los medicamentos biolgicos en cuestin. En caso de que el medicamento autorizado originalmente tenga ms de una indicacin, debern justificarse la eficacia y la seguridad del medicamento que se afirma es similar o, si es necesario, debern demostrarse por separado respecto a cada una de las indicaciones declaradas.

5. Asociaciones de principios activos autorizados.–Las solicitudes basadas en el artculo 11, se referirn a medicamentos nuevos compuestos por dos principios activos como mnimo que no han sido autorizadas anteriormente como asociaciones a dosis fijas.

En el caso de esas solicitudes se presentar un expediente completo (mdulos 1 a 5) para la asociacin a dosis fija. Si procede, se facilitar informacin relativa a los lugares de fabricacin y la evaluacin de la seguridad de los agentes extraos/externos.

6. Documentacin para las solicitudes de autorizacin en condiciones especiales.–Cuando, como se establece en el artculo 26, el solicitante pueda demostrar que no puede suministrar datos completos sobre la eficacia y seguridad en las condiciones normales de uso del producto, por alguna de las razones siguientes:

Los casos para los que estn indicados los productos en cuestin se presentan tan raramente que el solicitante no puede razonablemente estar obligado a proporcionar las evidencias detalladas;

el estado actual de desarrollo de la ciencia no permite proporcionar informacin completa;

principios de deontologa mdica comnmente admitidos prohben recoger esta informacin, podr concederse la autorizacin de comercializacin en funcin de determinadas obligaciones especficas.

Entre dichas obligaciones podrn figurar las siguientes:

El solicitante concluir, dentro de un plazo especificado por la autoridad competente, un programa de estudios determinado cuyos resultados constituirn la base de una nueva evaluacin de la relacin riesgo/beneficio;

la especialidad de que se trate slo se expedir con receta mdica y, en caso necesario, slo se autorizar su administracin si se efecta bajo estricto control mdico, a ser posible en un centro hospitalario y, cuando se trate de un radiofrmaco, por parte de una persona autorizada;

el prospecto y cualquier otra informacin mdica destacar que, en relacin con determinados aspectos, no existen an datos fiables sobre el medicamento en cuestin.

7. Solicitudes mixtas de autorizacin de comercializacin.–Por solicitudes mixtas de autorizacin de comercializacin se entendern los expedientes de solicitud en los que los mdulos 4 y/o 5 constan de una combinacin de informes de estudios limitados no clnicos y/o clnicos realizados por el solicitante y de referencias bibliogrficas. Todos los dems mdulos se ajustarn a la estructura descrita en la parte I del presente anexo. La autoridad competente deber aceptar el formato propuesto que presente el solicitante considerando individualmente cada caso.

PARTE III. MEDICAMENTOS ESPECIALES

En esta parte se establecen los requisitos relacionados con la naturaleza de determinados medicamentos.

1. Medicamentos biolgicos.

1.1 Medicamentos hemoderivados.–Respecto a los medicamentos derivados de sangre humana o plasma y no obstante lo dispuesto en el mdulo 3, los requisitos de los expedientes mencionados en informacin sobre los materiales de partida y materias primas referentes a los materiales de partida derivados de sangre o plasma humanos podrn ser sustituidos por un Archivo Principal sobre Plasma Certificado con arreglo a lo expuesto en la presente parte.

a) Principios: A efectos del presente anexo:

Se entender por Archivo Principal sobre Plasma (PMF) aquella documentacin independiente e independiente del expediente de autorizacin de comercializacin que contenga toda la informacin pormenorizada pertinente sobre las caractersticas de todo el plasma humano empleado como material de partida y/o materia prima para la fabricacin de subfracciones o fracciones, que forman parte de los medicamentos o productos sanitarios mencionados en el Real Decreto 710/2002, de 19 de julio, por el que se modifica el Real Decreto 414/1996, de 1 de marzo, por el que se regulan los productos sanitarios, en lo referente a los que incorporen derivados estables de la sangre o plasma humanos, como excipiente y principio(s) activo(s).

Cada centro o establecimiento de fraccionamiento/procesamiento de plasma humano deber preparar y mantener al da el conjunto de informacin pormenorizada pertinente a la que se hace referencia en el archivo principal sobre plasma.

El solicitante de una autorizacin de comercializacin o el titular de la autorizacin de comercializacin presentar el archivo principal sobre plasma a la Agencia Europea de Medicamentos o a la autoridad competente. En caso de que el solicitante de una autorizacin de comercializacin o el titular de la misma no sean el titular del archivo principal sobre plasma, este archivo deber ponerse a disposicin del solicitante o del titular de la autorizacin de comercializacin para su presentacin a la autoridad competente. En cualquier caso, el solicitante o titular de la autorizacin de comercializacin asumir la responsabilidad del medicamento.

La autoridad competente que evala la autorizacin de comercializacin esperar a que la Agencia Europea de Medicamentos expida el certificado antes de tomar una decisin sobre la solicitud.

Todos los expedientes de autorizacin de comercializacin que contengan algn componente derivado de plasma humano debern remitir al archivo principal sobre plasma correspondiente al plasma utilizado como material de partida o materia prima.

b) Contenido: Con arreglo a lo dispuesto en el Real Decreto 1088/2005, de 16 de septiembre, por el que se establecen los requisitos tcnicos y condiciones mnimas de la hemodonacin y de los centros y servicios de transfusin, referente a los requisitos que deben reunir los donantes y a la verificacin de las donaciones, el archivo principal sobre plasma incluir informacin sobre el plasma utilizado como material de partida o materia prima, en concreto:

1. Origen del plasma.

a) Informacin acerca de los centros o establecimientos en los que se recoja la sangre o plasma, incluidas la inspeccin y aprobacin, tal como se recoge en el artculo 45 del Real decreto 1088/2005, y datos epidemiolgicos sobre infecciones transmisibles por la sangre.

b) Centros o establecimientos de informacin en los que se realizan anlisis de las donaciones, incluida la categora de la inspeccin y aprobacin.

c) Criterios de seleccin/exclusin de los donantes de sangre y plasma.

d) Sistema implantado que permite la trazabilidad de cada donacin desde el establecimiento de recogida de sangre y plasma hasta los productos terminados y viceversa.

2. Calidad y seguridad del plasma.

a) Cumplimiento de las monografas de la Farmacopea europea.

b) Realizacin de anlisis de las donaciones en los centros de Transfusin para detectar agentes infecciosos, incluida la informacin sobre los mtodos de anlisis y, en el caso de los bancos de plasma, datos de validacin acerca de los mtodos de anlisis empleados.

c) Caractersticas tcnicas de las bolsas de recogida de sangre y plasma, incluidos los datos sobre las soluciones anticoagulantes empleadas.

d) Condiciones de almacenamiento y transporte de plasma.

e) Procedimientos para el mantenimiento de inventarios y/o perodos de cuarentena.

f) Caracterizacin de la mezcla de plasma original.

3. Sistema en funcionamiento entre el fabricante de medicamentos derivados de plasma y/o la entidad que se ocupa del fraccionamiento o tratamiento del plasma, por un parte, y los centros de transfusin sangunea, por otra, que define las condiciones de su interaccin y las especificaciones acordadas entre ellos.

Adems, en el archivo principal sobre plasma se ofrecer una lista de los medicamentos para los que es vlido el archivo, tanto los medicamentos que han obtenido una autorizacin de comercializacin como los que estn en vas de obtenerla, incluidos los medicamentos mencionados en el artculo 2 del Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero.

c) Evaluacin y certificacin:

En el caso de los medicamentos an no autorizados, el solicitante de la autorizacin de comercializacin presentar un expediente completo a la autoridad competente, que deber ir acompaado por un archivo principal sobre plasma aparte en caso de que ste no exista ya.

El archivo principal sobre plasma estar sujeto a una evaluacin cientfica y tcnica que realiza la Agencia Europea de Medicamentos. La evaluacin positiva supondr la expedicin de un certificado de cumplimiento de la legislacin comunitaria relativo al archivo principal sobre plasma, que ir acompaado del informe de evaluacin. El certificado que se expedir ser vlido en toda la Unin Europea.

El archivo principal sobre plasma se actualizar y certificar de nuevo anualmente.

Las modificaciones introducidas posteriormente en la formulacin del archivo principal sobre plasma debern seguir el procedimiento de evaluacin establecido en el Reglamento (CE) n. 542/95, relativo al examen de las modificaciones de los trminos de las autorizaciones de comercializacin pertenecientes al mbito de aplicacin del Reglamento (CEE) n. 2309/93 del Consejo, de 22 de julio de 1993, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorizacin y supervisin de medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea de Medicamentos. Las condiciones para la evaluacin de dichas modificaciones se establecen en el Reglamento (CE) 1085/2003.

En un segundo paso, tras lo dispuesto en los guiones primero, segundo, tercero y cuarto, la autoridad competente que conceda o que haya concedido la autorizacin de comercializacin del medicamento tendr en cuenta la certificacin, la recertificacin o las modificaciones del archivo principal sobre plasma sobre los medicamentos de que se trate.

No obstante lo dispuesto en el segundo guin del presente punto (evaluacin y certificacin), en caso de que un archivo principal sobre plasma corresponda nicamente a medicamentos derivados de sangre o plasma cuya autorizacin de comercializacin se limite a un solo Estado miembro, la evaluacin cientfica y tcnica de dicho archivo principal sobre plasma deber realizarla la autoridad nacional competente de ese Estado miembro.

1.2 Vacunas.–Respecto a las vacunas de uso humano y no obstante lo dispuesto en el mdulo 3 sobre principio(s) activo(s), sern de aplicacin los siguientes requisitos, cuando se basen en la utilizacin de un sistema de archivo principal sobre antgenos de la vacuna.

El expediente de solicitud de autorizacin de comercializacin de toda vacuna distinta de la de la gripe humana deber incluir un archivo principal sobre cada antgeno de la vacuna que constituya un principio activo de la misma.

a) Principios: A efectos del presente anexo:

Se entender por archivo principal sobre un antgeno de vacuna (VaMF) una parte independiente del expediente de solicitud de autorizacin de comercializacin de una vacuna que contendr toda la informacin pertinente de naturaleza biolgica, farmacutica y qumica relativa a cada uno de los principios activos que forman parte del medicamento. La parte independiente podr ser comn a una o varias vacunas monovalentes y/o combinadas que presente el mismo solicitante o titular de autorizacin de comercializacin.

Cada vacuna puede contener uno o varios antgenos distintos. Cada vacuna contiene tantos principios activos como antgenos.

Una vacuna combinada contiene como mnimo dos antgenos distintos destinados a la prevencin de una o varias enfermedades infecciosas.

Una vacuna monovalente contiene un solo antgeno destinado a la prevencin de una sola enfermedad infecciosa.

b) Contenido: El archivo principal sobre antgeno de vacuna contendr la informacin siguiente extrada de la parte correspondiente (sustancia activa) del mdulo 3 sobre calidad de los datos, tal como se define en la parte I del presente anexo:

Principio activo.

1. Informacin general, incluido el seguimiento de las monografas pertinentes de la Farmacopea Europea.

2. Informacin sobre la fabricacin del principio activo: ha de abarcar el proceso de fabricacin, la informacin sobre los materiales de partida y las materias primas, las medidas especficas sobre evaluacin de la seguridad respecto a las EET y los agentes extraos/externos e instalaciones y equipo.

3. Caracterizacin del principio activo.

4. Control de calidad del principio activo.

5. Estndares y materiales de referencia.

6. Envase y sistema de cierre del principio activo.

7. Estabilidad del principio activo.

c) Evaluacin y certificacin:

En el caso de las nuevas vacunas que contengan un nuevo antgeno, el solicitante presentar a una autoridad competente un expediente completo de solicitud de autorizacin de comercializacin que incluya todos los archivos principales sobre antgeno de vacuna correspondientes a cada uno de los antgenos que forman parte de la nueva vacuna, en el caso de que no exista ya ningn archivo principal de cada antgeno.

La Agencia Europea de Medicamentos realizar la evaluacin cientfica y tcnica del mencionado archivo principal sobre antgeno de vacuna. La evaluacin positiva de un medicamento supondr la expedicin de un certificado de cumplimiento de la legislacin comunitaria relativo a cada archivo principal sobre antgeno de vacuna, que ir acompaado del informe de evaluacin. El certificado que se expedir tendr validez en toda la Unin Europea.

Lo dispuesto en el primer guin ser aplicable a cada vacuna consistente en una nueva combinacin de antgenos de vacuna, independientemente de que alguno de dichos antgenos pueda formar parte de vacunas ya autorizadas en la Unin Europea.

Las modificaciones del contenido de un archivo principal sobre antgeno de vacuna correspondiente a una vacuna autorizada en la Unin Europea estarn sujetas a una evaluacin cientfica y tcnica que realizar la Agencia Europea de Medicamentos con arreglo al procedimiento establecido en el Reglamento (CE) nm. 1085/2003. En caso de evaluacin positiva, la Agencia Europea de Medicamentos expedir un certificado de cumplimiento de la legislacin comunitaria del archivo principal sobre el antgeno de vacuna. El certificado que se expedir tendr validez en toda la Unin Europea.

No obstante lo dispuesto en el primero, segundo y tercer guiones del presente apartado (evaluacin y certificacin), en caso de que un archivo principal sobre antgeno de vacuna corresponda nicamente a una vacuna que ha sido objeto de una autorizacin de comercializacin que no se ha concedido (o que no se conceder) segn un procedimiento comunitario y siempre que la vacuna autorizada incluya antgenos de vacuna no evaluados mediante un procedimiento comunitario, la autoridad nacional competente que concedi la autorizacin de comercializacin realizar la evaluacin cientfica y tcnica del mencionado archivo principal sobre antgeno de vacuna y sus posteriores modificaciones.

En un segundo paso, tras lo dispuesto en los guiones primero, segundo, tercero y cuarto, la autoridad competente que conceda o que haya concedido la autorizacin de comercializacin tendr en cuenta la certificacin, la recertificacin o las modificaciones del archivo principal sobre antgeno de vacuna relativa a los medicamentos de que se trate.

2. Radiofrmacos y precursores.

2.1. Radiofrmacos.–A efectos del presente apartado, deber presentarse un expediente completo en el que se incluirn los siguientes datos especficos:

Mdulo 3.

a) Cuando se trate de equipos reactivos radiofarmacuticos que deban ser marcados radiactivamente tras el suministro por el fabricante, se considerar que el principio activo es aquella parte de la formulacin cuyo propsito es transportar o unirse al radionucleido. La descripcin del mtodo de fabricacin de equipos reactivos radiofarmacuticos incluir datos sobre la propia fabricacin del equipo y datos sobre el tratamiento final recomendado para producir el radiofrmaco. Las especificaciones necesarias del radionucleido se describirn, si es pertinente, con arreglo a la monografa general o las monografas especficas de la Farmacopea Europea. Adems, se describir cualquier compuesto esencial para el marcaje radiactivo. Tambin se describir la estructura del compuesto marcado radiactivamente.

En cuanto a los radionucleidos, se discutirn las reacciones nucleares que producen.

En un generador, tanto los radionucleidos padre como hijo se considerarn principios activos.

b) Se ofrecern datos sobre la naturaleza del radionucleido, la identidad del istopo, las impurezas probables, el portador, el uso y la actividad especfica.

c) Las materias diana para la irradiacin se incluyen entre los materiales de partida.

d) Se incluirn consideraciones acerca de la pureza qumica/radioqumica y su relacin con la biodistribucin.

e) Se describir la pureza radionucledica, la pureza radioqumica y la actividad especfica.

f) Para los generadores se requiere informacin detallada sobre las pruebas de los radionucleidos padre e hijo. En el caso de los eluidos de un generador deben realizarse pruebas del radionucleido padre y de los dems componentes del generador.

g) El requisito de expresar el contenido de principio activo en funcin de la masa de las fracciones activas slo se aplicar a los equipos reactivos radiofarmacuticos. Cuando se trate de radionucleidos la radiactividad se expresar en bequerelios, fijando una fecha y, si fuera necesario, una hora determinada, haciendo referencia al huso horario. Deber indicarse el tipo de radiacin emitida.

h) En el caso de equipos reactivos, las especificaciones del producto terminado incluirn pruebas de la eficacia de los produc tos tras el marcaje radiactivo. Debern incluirse controles apropiados de pureza radioqumica y radionucledica del producto marcado radiactivamente. Se identificarn y controlarn todos los materiales esenciales para el marcaje radiactivo.

i) Se ofrecer informacin sobre la estabilidad en el caso de los generadores de radionucleidos, los equipos reactivos combinados con radionucleidos y los productos marcados radiactivamente. La estabilidad en uso de los radiofrmacos en viales multidosis deber documentarse.

Mdulo 4.–Se estima que la toxicidad puede ir asociada a la dosis de radiacin. Cuando se utilizan los radiofrmacos con fines diagnsticos, sta es consecuencia del uso de los mismos; cuando se utilizan con fines teraputicos, es la propiedad deseada. Por tanto, la evaluacin de la seguridad y eficacia de los radiofrmacos tendr en cuenta los requisitos exigidos para los medicamentos en general y la dosimetra de la radiacin. Deber documentarse la exposicin a las radiaciones de rganos y tejidos. Las estimaciones de las dosis de radiacin absorbida se calcularn con arreglo a un sistema especificado reconocido internacionalmente para una determinada va de administracin.

Mdulo 5.–Cuando proceda, se facilitarn los resultados de los ensayos clnicos; si no se hace, deber justificarse en el informe de experto de la documentacin clnica.

2.2 Precursores radiofarmacuticos para marcaje radiactivo.–En el caso especfico de un precursor radiofarmacutico que tenga nicamente por objeto el marcaje radiactivo, el objetivo primario ser presentar informacin acerca de las posibles consecuencias de una escasa eficiencia del marcaje radiactivo o de la disociacin in vivo del conjugado marcado radiactivamente, es decir, los aspectos relacionados con los efectos del radionucleido libre sobre el paciente. Por otra parte, tambin es necesario presentar toda la informacin pertinente en relacin con los riesgos profesionales, como la exposicin a la radiacin de los trabajadores profesionalmente expuestos y del entorno.

En concreto, se facilitar cuando proceda la informacin que se especifica a continuacin:

Mdulo 3.–Lo dispuesto en el mdulo 3, definido en las letras a) a i), se aplicar, cuando proceda, al registro de los precursores radiofarmacuticos.

Mdulo 4.–En lo que respecta a la toxicidad por dosis nica y por administracin continuada, debern facilitarse los resultados de los estudios realizados de conformidad con los principios de las buenas prcticas de laboratorio que se establecen en el Real Decreto 1369/2000, de 19 de julio, por el que se modifica el Real Decreto 822/1993, de 28 de mayo, que establece los principios de buenas prcticas de laboratorios y su aplicacin en la realizacin de estudios no clnicos sobre sustancias y productos qumicos, y en el Real Decreto 2043/1994, de 14 de octubre, sobre inspeccin y verificacin de buenas prcticas de laboratorio, salvo justificacin de lo contrario.

Los estudios de mutagenicidad del radionucleido no se consideran tiles en este caso concreto.

Deber presentarse informacin relacionada con la toxicidad qumica y la distribucin del nucleido no radiactivo correspondiente.

Mdulo 5.–La informacin clnica obtenida a partir de estudios clnicos utilizando el precursor no se considera adecuada en el caso especfico de un precursor radiofarmacutico que tenga nicamente por objeto el marcado radiactivo.

No obstante, se aportar informacin que demuestre la utilidad clnica del precursor radiofarmacutico cuando est ligado a molculas portadoras apropiadas.

3. Medicamentos homeopticos.–En este apartado se exponen las disposiciones especficas sobre la aplicacin de los mdulos 3 y 4 a los medicamentos homeopticos definidos en el artculo 2.31.

Mdulo 3.–Lo dispuesto en el mdulo 3 se aplicar a los documentos presentados para las solicitudes de autorizacin de comercializacin de medicamentos homeopticos definidos en el artculo 55, con las modificaciones que se exponen a continuacin:

a) Terminologa.–La denominacin latina de la cepa homeoptica descrita en el expediente de solicitud de autorizacin de comercializacin deber ser acorde con la denominacin latina de la Farmacopea Europea o, en su ausencia, con la de una farmacopea oficial de un Estado Miembro. Se incluir, cuando resulte pertinente, el nombre o nombres tradicionales usados en cada Estado Miembro.

b) Control de los materiales de partida.–Los detalles y documentos sobre los materiales de partida, es decir, todos los materiales utilizados incluidas las materias primas e intermedias hasta la dilucin final que haya de incorporarse al producto terminado, que se adjunten a la solicitud, se complementarn con datos adicionales sobre la cepa homeoptica.

Los requisitos generales de calidad se aplicarn a todos los materiales de partida y materias primas, as como a los pasos intermedios del proceso de fabricacin hasta la dilucin final que ser incorporada al producto terminado. Si es posible, se requerir una determinacin cuantitativa si hay presencia de componentes txicos y si, debido al elevado grado de dilucin, la calidad no puede ser controlada en la dilucin final que ser incorporada. Se describir minuciosamente cada paso del proceso de fabricacin desde los materiales de partida hasta la dilucin final que ser incorporada al producto terminado.

Las diluciones debern realizarse de acuerdo con los mtodos homeopticos de fabricacin establecidos en la monografa pertinente de la Farmacopea Europea o, en su defecto, en una farmacopea oficial de un Estado Miembro.

c) Mtodos de control del producto terminado.–Los requisitos generales de calidad sern aplicables a los medicamentos homeopticos acabados; el solicitante deber justificar debidamente cualquier excepcin.

Se efectuar la identificacin y determinacin cuantitativa de todos los componentes pertinentes desde un punto de vista toxicolgico. En caso de que pueda justificarse que no es posible la identificacin y/o la cuantificacin de todos los componentes pertinentes desde un punto de vista toxicolgico (por ejemplo, debido a su dilucin en el producto terminado), la calidad deber demostrarse mediante la validacin completa de los procesos de fabricacin y dilucin.

d) Pruebas de estabilidad.–Deber demostrarse la estabilidad del producto terminado. Los datos de estabilidad de las cepas homeopticas generalmente son transferibles a las diluciones/trituraciones obtenidas de las mismas. Si no es posible la identificacin o determinacin cuantitativa del principio activo debido al grado de dilucin, podrn considerarse los datos de estabilidad de la forma farmacutica.

Mdulo 4.–Las disposiciones del presente mdulo sern aplicables al registro simplificado de los medicamentos homeopticos mencionados en el artculo 55 b), con las especificaciones siguientes.

Se justificar la ausencia de cualquier dato; por ejemplo, se justificar por qu puede afirmarse la existencia de un nivel aceptable de seguridad, pese a la ausencia de determinados estudios.

4. Medicamentos a base de plantas.–Las solicitudes relativas a medicamentos a base de plantas se presentarn con un expediente completo en el que figurarn los detalles especficos siguientes.

Mdulo 3.–Lo dispuesto en el mdulo 3, incluido el seguimiento de las monografas pertinentes de la Farmacopea Europea, se aplicar a la autorizacin de medicamentos a base de plantas. Al presentar la solicitud se tendr en cuenta el estado de los conocimientos cientficos.

Habrn de considerarse los siguientes aspectos especficos de los medicamentos a base de plantas.

1. Sustancias y preparados vegetales.–A efectos del presente anexo, el trmino sustancias vegetales y preparados vegetales se considerar equivalente al trmino herbal drugs and herbal drug preparations, tal y como aparece definido en la Farmacopea Europea.

Respecto a la nomenclatura de las sustancias vegetales, se incluir la denominacin cientfica binomial de la planta (gnero, especie, variedad y autor), as como su quimiotipo (cuando proceda), las partes de las plantas utilizadas, la definicin de la sustancia vegetal, los otros nombres (sinnimos mencionados en las otras farmacopeas) y el cdigo de laboratorio.

Respecto a la nomenclatura del preparado vegetal, se incluir la denominacin cientfica binomial de la planta (gnero, especie, variedad y autor), as como su quimiotipo (cuando proceda), las partes de las plantas utilizadas, la definicin del preparado vegetal, la proporcin entre la sustancia vegetal y el preparado vegetal, el (los) disolvente(s) para extraccin, otros nombres (sinnimos mencionados en otras farmacopeas) y el cdigo de laboratorio.

Para documentar el apartado de la estructura de la(s) sustancia(s) vegetal(es) y el (los) preparado(s) vegetal(es) cuando proceda, se incluirn la forma fsica, la descripcin de los componentes con actividad teraputica conocida o los marcadores (frmula molecular, masa molecular relativa, frmula estructural, incluidas la estereoqumica relativa y absoluta, la frmula molecular y la masa molecular relativa), as como las de otros constituyentes.

Con el fin de documentar el apartado sobre el fabricante de la sustancia vegetal, se incluirn, cuando proceda, el nombre, la direccin y la responsabilidad de cada proveedor, incluidos contratistas, y cada lugar o instalacin propuestos para la produccin/recogida y control de la sustancia vegetal.

Con el fin de documentar el apartado sobre el fabricante del preparado vegetal, se incluirn, cuando proceda, el nombre, la direccin y la responsabilidad de cada fabricante, incluidos contratistas, y cada lugar de fabricacin o instalacin propuestos para la fabricacin y ensayo del preparado vegetal.

En relacin con la descripcin del proceso de fabricacin y de los controles del proceso de la sustancia vegetal, se ofrecer informacin para describir adecuadamente la produccin y recogida de plantas, incluidas la procedencia geogrfica de la planta medicinal y sus condiciones de cultivo, cosecha, secado y almacenamiento.

En relacin con la descripcin del proceso de fabricacin y de los controles del proceso del preparado vegetal, se ofrecer informacin para describir adecuadamente el proceso de fabricacin del preparado vegetal, incluida la descripcin del tratamiento, los disolventes y reactivos, las fases de purificacin y la estandarizacin.

Por lo que se refiere al desarrollo del proceso de fabricacin, se presentar cuando proceda un breve resumen en el que se describa el desarrollo de la(s) sustancia(s) vegetal(es) y el(los) preparado(s) vegetal(es), teniendo en cuenta la va de administracin y utilizacin propuestas. Debern discutirse, cuando proceda, los resultados en que se compare la composicin fitoqumica de las sustancias vegetales y preparados vegetal(es), segn el caso, reseado(s) en los datos bibliogrficos de apoyo y las sustancias vegetales y preparados vegetales, segn el caso, que contiene como sustancias activas el medicamento a base de plantas para el que se solicita la autorizacin.

Respecto a la dilucidacin de la estructura y otras caractersticas de la(s) sustancia(s) vegetal(es), se facilitar informacin sobre la caracterizacin botnica, macroscpica, microscpica y fitoqumica, as como sobre su actividad biolgica si fuera necesario.

Respecto a la dilucidacin de la estructura y otras caractersticas de los preparados vegetales, se facilitar informacin sobre la caracterizacin fitoqumica y fsicoqumica, as como sobre su actividad biolgica si fuera necesario.

Se presentarn cuando proceda las especificaciones de la(s) sustancia(s) vegetal(es) y de los preparado(s) vegetales.

Tambin se informar si procede acerca de los procedimientos analticos empleados para controlar la(s) sustancia(s) vegetal(es) y los preparado(s) vegetal(es).

Por lo que se refiere a la validacin de los procedimientos analticos, cuando proceda, se ofrecer informacin sobre validacin analtica, incluyendo los datos experimentales de los procedimientos analticos empleados para controlar la(s) sustancia(s) vegetal(es) y los preparado(s) vegetal(es).

En relacin con el anlisis de los lotes, se describirn si procede los lotes y los resultados de los anlisis de los mismos en relacin con la(s) sustancia(s) vegetal(es) y los preparado(s) vegetal(es), incluyendo los de las sustancias de farmacopea.

Habrn de justificarse, cuando sea pertinente, las especificaciones de la(s) sustancia(s) vegetal(es) y de los preparado(s) vegetal(es).

Asimismo se informar, en su caso, sobre las normas y materiales de referencia empleados para probar la(s) sustancia(s) vegetal(es) y los preparado(s) vegetal(es).

Cuando la sustancia vegetal o el preparado vegetal sea objeto de una monografa, el solicitante podr solicitar un certificado de idoneidad expedido por la Direccin Europea de la Calidad del Medicamento.

2. Medicamentos a base de plantas.–Respecto al desarrollo de la formulacin, se presentar un resumen sucinto en el que se describir el desarrollo del medicamento a base de plantas, teniendo en cuenta la va de administracin y la utilizacin propuestas. Debern discutirse, cuando proceda, los resultados en los que se compare la composicin fitoqumica de los productos reseados en los datos bibliogrficos de apoyo y el medicamento a base de plantas para el que se solicita autorizacin.

5. Medicamentos hurfanos.–En el caso de un medicamento hurfano que se regirn por el Reglamento (CE) n. 726//2004 de 31 de marzo, as como el Reglamento (CE) n. 141/2000, se pueden aplicar las disposiciones generales que figuran en el punto 6 de la parte II (condiciones especiales). El solicitante deber justificar en los resmenes no clnicos y clnicos las razones que impiden facilitar la informacin completa, as como el balance riesgo/beneficios del medicamento hurfano de que se trate.

PARTE IV. MEDICAMENTOS DE TERAPIA AVANZADA

Los medicamentos de terapia avanzada se basan en procesos de fabricacin que se basan en diversas molculas biolgicas producidas por transferencia gentica y/o en clulas teraputicas modificadas biolgicamente avanzados como sustancias activas o parte de las mismas.

La presentacin de la solicitud de autorizacin de comercializacin de dichos medicamentos deber satisfacer los requisitos de formato expuestos en la parte I del presente anexo.

Los mdulos 1 a 5 sern de aplicacin. En cuanto a los organismos modificados genticamente liberados intencionalmente en el medio ambiente, deber prestarse atencin a la persistencia de los OMG en el destinatario y la posible duplicacin y/o modificacin de los mismos al liberarse en el medio ambiente. La informacin relativa al riesgo para el medio ambiente deber figurar en el anexo del mdulo 1.

1. Medicamentos de terapia gnica (de origen humano y xenognicos).–A efectos del presente anexo, se entender por medicamento de terapia gnica un producto obtenido mediante un conjunto de procesos de fabricacin destinados a transferir, bien in vivo bien ex vivo, un gen profilctico, de diagnstico o teraputico (es decir, un trozo de cido nucleico) a clulas humanas/animales y su posterior expresin in vivo. La transferencia gentica supone un sistema de expresin contenido en un sistema de distribucin conocido como vector, que puede ser de origen viral o no viral. El vector puede incluirse asimismo en una clula humana o animal.

1.1 Diversidad de los medicamentos de terapia gnica.

a) Medicamentos de terapia gnica basados en clulas alognicas o xenognicas.

El vector se prepara para su utilizacin y se almacena antes de transferirlo a las clulas huspedes.

Las clulas se han obtenido anteriormente y pueden tratarse como un banco de clulas (recogida en banco o banco establecido mediante la obtencin de clulas primarias) con una viabilidad limitada.

Las clulas modificadas genticamente por el vector representan un principio activo.

Pueden darse otros pasos suplementarios para obtener el producto terminado. Esencialmente, el objeto de un medicamento de este tipo es su administracin a una determinada cantidad de pacientes.

b) Medicamentos de terapia gnica en los que se utilizan clulas humanas autlogas.

El principio activo es un lote de vector preparado para su utilizacin que se almacena antes de transferirlo a las clulas autlogas.

Pueden darse otros pasos suplementarios para obtener el producto terminado.

Estos productos se preparan a partir de clulas obtenidas de un solo paciente. A continuacin las clulas se modifican genticamente mediante un vector preparado para su utilizacin que contiene el gen adecuado que se ha preparado con antelacin y constituye el principio activo. La preparacin, destinada por definicin a un solo paciente, se le reinyecta al paciente. La totalidad del proceso de fabricacin, desde la recogida de las clulas del paciente hasta la reinyeccin al paciente, se considerar una sola intervencin.

c) Administracin de vectores preparados para su utilizacin con material gentico insertado (profilctico, de diagnstico o teraputico).

El principio activo es un lote de vector preparado para su utilizacin.

Pueden darse otros pasos suplementarios para obtener el producto terminado. Este tipo de medicamento se destina a su administracin a varios pacientes.

La transferencia de material gentico puede realizarse por inyeccin directa del vector preparado para su utilizacin a sus destinatarios.

1.2 Requisitos especficos relativos al mdulo 3.–Entre los medicamentos de terapia gnica se encuentran los siguientes:

cido nucleico desnudo.

cido nucleico complejado o vectores no virales.

Vectores virales.

Clulas modificadas genticamente.

En cuanto a los dems medicamentos, pueden establecerse los tres elementos principales del proceso de fabricacin, a saber:

Los materiales de partida: los materiales a partir de los que se fabrica el principio activo, como el gen de que se trate, los plsmidos de expresin, los bancos de clulas y los stocks de virus o vector no viral;

principio activo: vector recombinante, virus, plsmidos desnudos o complejos, virus productores de clulas, clulas modificadas genticamente in vitro;

producto terminado: principio activo formulado en su recipiente primario final para el uso mdico previsto. En funcin del tipo de medicamento de terapia gnica, la va de administracin y las condiciones de utilizacin pueden requerir el tratamiento ex vivo de las clulas del paciente (vase 1.1.b).

Deber prestarse particular atencin a los elementos siguientes:

a) Se facilitar informacin sobre las caractersticas pertinentes del medicamento de terapia gnica, incluida su expresin en la poblacin celular destinataria. Se facilitar informacin sobre la fuente, construccin, caracterizacin y verificacin de la secuencia gentica codificante, incluidas su integridad y estabilidad. Se facilitar la secuencia completa de otros genes, los elementos reguladores y el esqueleto del vector.

b) Se ofrecer informacin acerca de la caracterizacin del vector utilizado para transferir y transportar el gen. Ello incluir su caracterizacin fsico-qumica y/o biolgica/inmunolgica.

Para los medicamentos que utilicen un microorganismo, como las bacterias o los virus, para facilitar la transferencia gentica (transferencia gentica biolgica), datos sobre la patognesis de la cepa parental y sobre su tropismo para tipos especficos de tejidos y clulas, as como la dependencia de la interaccin respecto al ciclo celular.

Por lo que respecta a los medicamentos que empleen medios no biolgicos para facilitar la transferencia gnica, debern comunicarse las propiedades fsico-qumicas de los componentes individualmente y combinados.

c) Los principios de establecimiento y caracterizacin de bancos de clulas o lotes de siembra se aplicarn, en su caso, a los medicamentos producidos mediante transferencia gnica.

d) Deber comunicarse la fuente de las clulas que albergan el vector recombinante.

Se documentarn las caractersticas de la fuente humana, como la edad, el sexo, los resultados de las pruebas microbiolgicas y virales, los criterios de exclusin y el pas de origen.

Para las clulas de origen animal, se ofrecern datos detallados relativos a los elementos siguientes:

Origen de los animales.

Cra y cuidado de los animales.

Animales transgnicos (mtodos de creacin, caracterizacin de las clulas transgnicas, naturaleza del gen insertado).

Medidas para prevenir y controlar las infecciones en los animales fuente/donantes.

Pruebas relativas a agentes infecciosos.

Instalaciones.

Control de los materiales de partida y las materias primas.

Deber documentarse la metodologa de la recogida de clulas, incluyendo el lugar, el tipo de tejido, el proceso operativo, el agrupamiento, el almacenamiento y la trazabilidad, as como los controles realizados durante la recogida.

e) La evaluacin de la seguridad viral y la trazabilidad de los productos desde el donante al producto terminado constituyen partes fundamentales de la documentacin que se ha de presentar. Por ejemplo, se excluir la presencia de virus competentes para replicacin en stocks de vectores virales no replicativos.

2. Medicamentos de terapia celular somtica (de origen humano y xenognicos).–A efectos del presente anexo, se entender por medicamentos de terapia celular somtica la utilizacin en seres humanos de clulas somticas vivas, tanto antlogas (procedentes del propio paciente), como alognicas (de otro ser humano) o xenognicas (de animales), cuyas caractersticas biolgicas han sido alteradas sustancialmente como resultado de su manipulacin para obtener un efecto teraputico, de diagnstico o preventivo por medios metablicos, farmacolgicos e inmunolgicos. Dicha manipulacin incluye la expansin o activacin de poblaciones celulares autlogas ex vivo (p. ej., inmunoterapia adoptiva), la utilizacin de clulas alognicas y xenognicas asociadas con productos sanitarios empleados ex vivo o in vivo (p. ej., microcpsulas, matrices y andamiajes intrnsecos, biodegradables o no biodegradables).

Requisitos especiales para medicamentos de terapia celular en relacin con el mdulo 3. Entre los medicamentos de terapia celular somtica se encuentran los siguientes:

Clulas manipuladas para modificar sus propiedades inmunolgicas, metablicas o funcionales de otro tipo en aspectos cualitativos o cuantitativos.

Clulas clasificadas, seleccionadas y manipuladas, que se someten posteriormente a un proceso de fabricacin con el fin de obtener el producto terminado.

Clulas manipuladas y combinadas con componentes no celulares (por ejemplo, matrices o productos sanitarios biolgicos o inertes) que ejercen la accin pretendida en principio en el producto acabado.

Derivados de clulas autlogas expresadas in vitro en condiciones especficas de cultivo.

Clulas modificadas genticamente o sometidas a otro tipo de manipulacin para expresar propiedades funcionales homlogas o no homlogas anteriormente no expresadas.

La totalidad del proceso de fabricacin, desde la recogida de las clulas del paciente (situacin autloga) hasta la reinyeccin al paciente, se considerar una sola intervencin.

En cuanto a los dems medicamentos, pueden establecerse los tres elementos del proceso de fabricacin, a saber:

Los materiales de partida: los materiales a partir de los que se fabrica el principio activo, esto es, rganos, tejidos, fluidos corporales o clulas;

los principios activos: clulas manipuladas, lisados celulares, clulas proliferantes y clulas utilizadas junto con matrices y productos sanitarios inertes;

los productos terminados: principio activo formulado en su recipiente primario final para el uso mdico previsto.

a) Informacin general sobre el (los) principio(s) activo(s): Los principios activos de los medicamentos de terapia celular consisten en clulas que, como consecuencia del tratamiento in vitro, presentan propiedades profilcticas, de diagnstico o teraputicas distintas de sus propiedades fisiolgicas y biolgicas originales.

En este apartado se describir el tipo de clulas y cultivo correspondientes. Se documentarn los tejidos, rganos o fluidos biolgicos de los que derivan las clulas, as como la naturaleza autloga, alognica o xenognica de la donacin y su origen geogrfico. Se detallar la recogida de clulas, el muestreo y el almacenamiento previo a transformaciones posteriores. En el caso de las clulas alognicas, se prestar una atencin especial a la primera fase del proceso, que incluye la seleccin de donantes.

Deber informarse acerca del tipo de manipulacin realizada y la funcin fisiolgica de las clulas que se utilizan como principio activo.

b) Informacin relacionada con los materiales de partida del (los) principio(s) activo(s).

1. Clulas somticas humanas.–Los medicamentos de terapia con clulas somticas humanas estn formados por un nmero definido (pool) de clulas viables que derivan de un proceso de fabricacin que comienza, bien en el nivel de los rganos o tejidos recuperados de un ser humano, bien en el nivel de un sistema de banco de clulas muy definido, en el que el pool de clulas se basa en lneas continuas de clulas. A efectos del presente captulo, se entender por principio activo, el pool de semillas de clulas humanas, y por producto terminado, el pool de semillas de clulas humanas formuladas para el uso mdico previsto.

Se documentarn minuciosamente los materiales de partida y cada etapa del proceso de fabricacin, incluyendo los aspectos de seguridad viral.

1. rganos, tejidos, clulas y fluidos corporales de origen humano: Se documentarn las caractersticas de la fuente humana, como la edad, el sexo, la situacin microbiolgica, los criterios de exclusin y el pas de origen.

Deber documentarse la descripcin del muestreo, incluyendo el lugar, el tipo, el proceso operativo, el agrupamiento, el almacenamiento y la trazabilidad, as como los controles realizados.

2. Sistemas de bancos celulares: Los requisitos pertinentes descritos en la parte I sern de aplicacin para la preparacin y el control de calidad de los sistemas de bancos de clulas. Ello se refiere bsicamente a las clulas alognicas o xenognicas.

3. Materiales o productos sanitarios auxiliares: Se proporcionar informacin sobre la utilizacin de cualquier materia prima (p. ej.,citoquinas, factores de crecimiento, medios de cultivo) o de posibles productos sanitarios auxiliares (p. ej, productos de clasificacin de clulas, matriz de polmeros biocompatible, fibras, cuentas), por lo que se refiere a su biocompatibilidad, funcionalidad y al riesgo de agentes infecciosos.

2. Clulas somticas animales (xenognicas).–Se facilitar informacin pormenorizada en relacin con los siguientes elementos:

Origen de los animales.

Cra y cuidado de los animales.

Animales modificados genticamente (mtodos de creacin, caracterizacin de las clulas transgnicas, naturaleza del gen insertado o eliminado).

Medidas para prevenir y controlar las infecciones en los animales fuente/donantes.

Pruebas relativas a agentes infecciosos, incluidos microorganismos transmitidos verticalmente (tambin retrovirus endgenos).

Instalaciones.

Sistemas de bancos celulares.

Control de los materiales de partida y las materias primas.

a) Informacin sobre el proceso de fabricacin del principio(s) activo(s) y el producto acabado: Debern documentarse los distintos pasos del proceso de fabricacin, tales como la disociacin rgano/tejido, la seleccin de la poblacin celular que interese, el cultivo de la clula in vitro, y la transformacin de la misma, bien mediante agentes fsico-qumicos, bien por transferencia gnica.

b) Caracterizacin del principio(s) activo(s): Se proporcionar toda la informacin pertinente sobre la caracterizacin de la poblacin celular de que se trate desde el punto de vista de la identidad (especie de origen, citogentica de bandeo, anlisis morfolgico), pureza (agentes microbianos extraos/externos y contaminantes celulares), potencia (actividad biolgica definida) y adecuacin (pruebas de cariologa y tumorigenicidad) para el uso mdico previsto.

c) Desarrollo farmacutico del producto terminado: Adems del mtodo de administracin especfico utilizado (infusin intravenosa, inyeccin en el lugar de la lesin, ciruga de transplantes), deber ofrecerse informacin sobre la utilizacin de posibles productos sanitarios auxiliares (polmeros biocompatibles, matriz, fibras, cuentas), por lo que se refiere a su compatibilidad y durabilidad.

d) Trazabilidad: Se presentar un diagrama detallado para asegurar la trazabilidad de los productos desde el donante hasta el producto terminado.

3. Requisitos especficos de los medicamentos de terapia gnica y terapia celular somtica (de origen humano y xenognicos) en relacin con los mdulos 4 y 5

3.1 Mdulo 4.–Para los medicamentos de terapia gnica y somtica, se reconoce que los requisitos convencionales establecidos en el mdulo 4 para las pruebas no clnicas de medicamentos no siempre resultan adecuados, debido a las propiedades estructurales y biolgicas, nicas y diversas, de tales productos, que abarcan un elevado grado de especificidad segn la especie y el sujeto, barreras inmunolgicas y diferencias en las respuestas pleiotrpicas.

Debern ilustrarse adecuadamente en el mdulo 2 las razones que aconsejan el desarrollo no clnico y los criterios aplicados para elegir las especies y modelos pertinentes.

Puede resultar necesario identificar o desarrollar nuevos modelos animales con el fin de contribuir a la extrapolacin de conclusiones especficas sobre parmetros funcionales y toxicidad para la actividad in vivo de los productos en los seres humanos. Deber justificarse cientficamente la utilizacin de dichos modelos animales de dolencia para apoyar la seguridad y la prueba del concepto en aras de la eficacia.

3.2 Mdulo 5.–Deber demostrarse y describirse en el mdulo 5 la eficacia de los medicamentos de terapia avanzada. No obstante, en el caso de determinados productos e indicaciones teraputicas, quiz no resulte posible realizar ensayos clnicos convencionales. En el mdulo 2 se justificar cualquier desviacin respecto a las directrices vigentes.

El desarrollo clnico de los medicamentos de terapia avanzada tendrn algunos rasgos especiales debido a la complejidad y labilidad de los principios activos. Requiere consideraciones suplementarias, a causa de las cuestiones relacionadas con la viabilidad, proliferacin, migracin y diferenciacin de las clulas (terapia celular somtica) y su capacidad de crecer y diferenciarse (terapia celular), y de las especiales circunstancias clnicas en las que se utilizan los productos o del especial modo de accin mediante la expresin gentica (terapia gnica somtica).

En la solicitud de autorizacin de medicamentos de terapia avanzada debern abordarse los riesgos especiales relacionados con dichos productos, derivados de la contaminacin potencial con agentes infecciosos. Deber hacerse especial hincapi tanto en las fases tempranas de desarrollo, incluida la eleccin de los donantes en el caso de los medicamentos de terapia celular, como en la intervencin teraputica en su conjunto, incluidos un manejo y administracin adecuados del producto.

Por otra parte, en el mdulo 5 de la solicitud debern incluirse, si procede, datos sobre las medidas de inspeccin y control de las funciones y el desarrollo de las clulas vivas en el destinatario, con el fin de impedir la transmisin de agentes infecciosos a ste y minimizar todos los posibles riesgos para la salud pblica.

3.2.1 Estudios de farmacologa humana y eficacia.–Los estudios de farmacologa humana debern ofrecer informacin sobre el modo de accin y la eficacia que se prevn segn parmetros justificados, la biodistribucin, la dosificacin adecuada, el calendario y los mtodos de administracin o modalidad de utilizacin deseable para los estudios de eficacia.

Los estudios de farmacocintica convencionales pueden no ser pertinentes para determinados productos de terapia avanzada. En ocasiones, los estudios en voluntarios sanos no son viables y el establecimiento de la dosificacin y la cintica resultar difcil de determinar en los ensayos clnicos. No obstante, es necesario estudiar la distribucin y el comportamiento in vivo del producto, incluyendo la proliferacin de las clulas y la funcin a largo plazo, as como el alcance y distribucin del producto gnico y la duracin de la expresin gnica deseada. Deber recurrirse a pruebas adecuadas y, en caso necesario, se desarrollarn para rastrear el producto celular o la clula que exprese el gen deseado en el cuerpo humano y para controlar la funcin de las clulas que se administraron o transfectaron.

La evaluacin de la eficacia y seguridad de un medicamento de terapia avanzada deber incluir la minuciosa descripcin y evaluacin del procedimiento teraputico en su conjunto, incluidas las vas especiales de administracin (como la transfeccin de clulas ex vivo, la manipulacin in vitro o el empleo de tcnicas de intervencin) y la deteccin de posibles regmenes asociados (incluidos el tratamiento inmunosupresor, antiviral y citotxico).

Deber ponerse a prueba el procedimiento en su integridad en ensayos clnicos y describirse en la informacin sobre el producto.

3.2.2 Seguridad.–Debern considerarse las cuestiones de seguridad que plantean la respuesta inmunitaria a los medicamentos o a las protenas expresadas, el rechazo inmunitario, la inmunosupresin y el fallo de los dispositivos de inmunoaislamiento.

Determinados medicamentos de terapia gnica avanzada y de terapia celular somtica (por ejemplo, productos de terapia celular xenognica y algunos de transferencia gentica) pueden contener partculas y agentes infecciosos aptos para la duplicacin. Se podr efectuar un seguimiento del paciente en lo referente al desarrollo de posibles infecciones y sus secuelas patolgicas durante las fases previa y/o posterior a la autorizacin; dicha vigilancia podr ampliarse a las personas en contacto con l, incluido el personal sanitario.

Al usar determinados medicamentos de terapia celular somtica y de transferencia gentica no puede eliminarse totalmente el riesgo de contaminacin con agentes potencialmente transmisibles. No obstante, el riesgo puede reducirse al mnimo mediante las medidas descritas en el mdulo 3.

Las medidas incluidas en el proceso de produccin habrn de complementarse con mtodos de prueba con acompaamiento, procesos de control de calidad y mtodos adecuados de vigilancia que deben describirse en el mdulo 5.

El empleo de determinados medicamentos de terapia celular somtica avanzada podr limitarse, de manera temporal o permanente, a establecimientos que hayan documentado competencias especializadas e instalaciones para garantizar un seguimiento especfico de la seguridad de los pacientes. Podr resultar pertinente el mismo planteamiento para determinados medicamentos de terapia gnica que se asocian con un riesgo potencial de contener agentes infecciosos aptos para la duplicacin.

En la solicitud tambin se considerarn y abordarn los aspectos del seguimiento a largo plazo en relacin con complicaciones tardas.

Cuando proceda, el solicitante deber presentar el plan detallado de gestin de riesgos que abarque los datos clnicos y de laboratorio del paciente, los datos epidemiolgicos que surjan y, en su caso, datos de los archivos de muestras de tejidos del donante y el destinatario. Un sistema de este tipo es necesario para asegurar la trazabilidad del medicamento y la rpida respuesta a modelos sospechosos de acontecimientos adversos.

4. Declaracin especfica sobre medicamentos de xenotransplante.–A efectos del presente anexo, se entender por xenotransplante, todo procedimiento que implique el transplante, implantacin o infusin en un destinatario humano de tejidos u rganos vivos procedentes de animales, o bien fluidos, clulas, tejidos u rganos que hayan experimentado contacto ex vivo con clulas, tejidos u rganos vivos animales.

Habr de prestarse una atencin muy especial a los materiales de partida.

A este respecto, se facilitar informacin pormenorizada en relacin con los siguientes elementos con arreglo a directrices especficas:

Origen de los animales.

Cra y cuidado de los animales.

Animales modificados genticamente (mtodos de creacin, caracterizacin de las clulas transgnicas, naturaleza del gen insertado o eliminado [knocked out]).

Medidas para prevenir y controlar las infecciones en los animales fuente/donantes.

Pruebas relativas a agentes infecciosos.

Instalaciones.

Control de los materiales de partida y materias primas.

Trazabilidad.

ANEXO II
Contenido de la ficha tcnica o resumen de caractersticas del producto

La ficha tcnica o el resumen de caractersticas del producto, contendr, por este orden los datos siguientes:

1. Nombre del medicamento.

2. Composicin cualitativa y cuantitativa.

3. Forma farmacutica.

4. Datos clnicos.

4.1 Indicaciones teraputicas.

4.2 Posologa y forma de administracin.

4.3 Contraindicaciones.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo.

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interaccin.

4.6 Embarazo y lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas.

4.8 Reacciones adversas.

4.9 Sobredosis.

5. Propiedades farmacolgicas:

5.1 Propiedades farmacodinmicas.

5.2 Propiedades farmacocinticas.

5.3 Datos preclnicos sobre seguridad.

6. Datos farmacuticos:

6.1 Lista de excipientes.

6.2 Incompatibilidades.

6.3 Periodo de validez.

6.4 Precauciones especiales de conservacin.

6.5 Naturaleza y contenido del envase.

6.6 Precauciones especiales de eliminacin, y otras manipulaciones, en su caso.

7. Titular de la autorizacin de comercializacin.

8. Nmero de la autorizacin de comercializacin.

9. Fecha de la primera autorizacin /renovacin de la autorizacin.

10. Fecha de la revisin del texto.–Adems, en caso de medicamentos radiofrmacos:

11. Dosimetra para los radiofrmacos, con una explicacin detallada completa de la dosimetra interna de la radiacin.

12. Instrucciones para la preparacin de radiofrmacos, instrucciones detalladas suplementarias para la preparacin extempornea y el control de calidad de esta preparacin y, en su caso, tiempo mximo de almacenamiento durante el cual cualquier preparado intermedio, como un eluido, o el radiofrmaco listo para su empleo cumplan las especificaciones previstas.

ANEXO III
Contenido del etiquetado de los medicamentos que se fabrican industrialmente
Parte primera. Informacin que debe incluirse en el embalaje exterior

1. Nombre del medicamento, que estar formado por la denominacin del medicamento, seguido de la dosificacin y de la forma farmacutica y, cuando proceda, la mencin de los destinatarios lactantes, nios o adultos; cuando el producto contenga hasta tres principios activos, se incluir la Denominacin Oficial Espaola (DOE), en su defecto, la Denominacin Comn Internacional (DCI) o, en su defecto, su denominacin comn.

Como norma general las denominaciones de los medicamentos no contendrn abreviaturas ni siglas. No obstante, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios podr, por razones de salud pblica y a peticin del solicitante, autorizar su inclusin.

2. El nombre del medicamento, tambin deber indicarse en alfabeto Braille en el embalaje exterior o, en su ausencia, en el acondicionamiento primario, teniendo en cuenta las particularidades de cada medicamento.

3. Composicin cualitativa y cuantitativa, en principios activos por unidad de administracin o, segn la forma de administracin para un volumen o peso determinados, utilizando las Denominaciones Oficiales Espaolas o las Denominaciones Comunes Internacionales, o, en su defecto, sus denominaciones comunes o cientficas.

4. Relacin de los excipientes que tengan una accin o efecto conocidos y que sean de declaracin obligatoria. Adems, debern indicarse todos los excipientes cuando se trate de un producto inyectable, de una preparacin tpica o de un colirio.

5. Forma farmacutica y contenido en peso, volumen o unidades de administracin.

6. Forma de administracin y va de administracin.

7. Advertencia: Mantener fuera del alcance y de la vista de los nios.

8. Advertencias especiales, cuando el medicamento las requiera.

9. En caso de medicamentos que contengan radionucleidos, condiciones de transporte de mercancas peligrosas.

10. En el caso de gases medicinales debern incluirse las especificaciones tcnicas que deben cumplir, las condiciones de suministro y transporte, y en su caso, los smbolos correspondientes.

11. Fecha de caducidad expresada claramente (mes y ao). Adems, los medicamentos con una estabilidad reducida despus de su reconstitucin, dilucin o su apertura, indicarn el tiempo de validez de la preparacin reconstituida, diluida o tras su apertura e incluirn un recuadro para su consignacin por los usuarios. En los medicamentos que contengan radionucleidos, se expresar da/mes/ao, y en su caso, hora: minutos y pas de la referencia horaria.

12. Precauciones particulares de conservacin, en su caso.

13. Precauciones especiales de eliminacin de los medicamentos no utilizados y de los materiales de desecho derivados de su uso, cuando corresponda, y en su caso los smbolos autorizados por la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos sanitarios, a efectos de facilitar la aplicacin y desarrollo de los sistemas de recogida de medicamentos y favorecer la proteccin del medio ambiente.

14. Nombre y direccin del titular de la autorizacin de comercializacin del medicamento y, en su caso, el nombre del representante local designado por el titular.

15. Cdigo Nacional del Medicamento.

16. Lote de fabricacin.

17. Para los medicamentos no sujetos a prescripcin mdica, la indicacin de uso.

18. Condiciones de prescripcin y dispensacin.

19. Smbolos, siglas y leyendas descritos en el anexo IV.

20. Recuadro o espacio en blanco que permita indicar la posologa recetada, duracin del tratamiento y frecuencia de uso o tomas, excepto en aquellos casos que la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios determine, teniendo en cuenta las particularidades de cada medicamento.

21. Cupn precinto del Sistema Nacional de Salud, cuando proceda.

Parte segunda: Informacin que debe incluirse en el acondicionamiento primario

1. Los acondicionamientos primarios o en su caso el blindaje de proteccin de los medicamentos que contengan radionucleidos, que se presenten sin embalaje exterior, habrn de incluir las informaciones recogidas en la parte primera.

2. Los acondicionamientos primarios o en su caso el blindaje de proteccin de los medicamentos que contengan radionucleidos, distintos de los pequeos envases y blister que se mencionan en los apartados 3 y 4, habrn de incluir las informaciones recogidas en la parte primera, excepto las correspondientes a los apartados 18, 20 y 21, y las leyendas del apartado 19.

3. Cuando el acondicionamiento primario o en su caso el blindaje de proteccin de los medicamentos que contengan radionucleidos, contenido en un embalaje exterior sea tan pequeo que no permita la inclusin de los datos previstos en la parte primera, deber llevar como mnimo la informacin siguiente:

a) Nombre del medicamento, tal como se contempla en apartado 1 de la parte primera y, si fuera necesario, la va de administracin,

b) fecha de caducidad,

c) nmero de lote de fabricacin,

d) forma de administracin, si fuera necesario,

e) contenido en peso, en volumen o en unidades de administracin y en bequerelios en caso de medicamentos que contengan radionucleidos,

f) cualquier otra informacin necesaria para la conservacin y uso seguro del medicamento.

g) smbolo internacional de radiactividad, en el caso de los medicamentos que contengan radionucleidos.

h) nombre del fabricante, en el caso de los medicamentos que contengan radionucleidos.

4. Los acondicionamientos primarios de medicamentos presentados en forma de blister y tiras cuando estn contenidos en un embalaje exterior, deber llevar como mnimo la informacin siguiente:

a) Nombre del medicamento, tal como se contempla en el apartado 1 de la parte primera,

b) fecha de caducidad,

c) nmero de lote de fabricacin,

d) nombre del titular de la autorizacin de comercializacin del medicamento,

e) cualquier otra informacin necesaria para la conservacin y uso seguro del medicamento.

En el caso de que el acondicionamiento primario est preparado para cortarse en unidades, la integridad de la identificacin del producto, la fecha de caducidad y el nmero de lote, deber garantizarse en cada unidad.

5. Informacin en las ampollas del disolvente:

a) Identificacin del contenido;

b) contenido en volumen;

c) nombre del titular de la autorizacin de comercializacin del medicamento;

d) nmero de lote de fabricacin;

e) fecha de caducidad;

f) cualquier otra informacin necesaria para la conservacin y uso seguro del medicamento.

ANEXO IV
Smbolos, siglas y leyendas

Los smbolos, siglas y leyendas que deben aparecer en el etiquetado de los medicamentos sern los siguientes:

1. Smbolos:

a) Dispensacin sujeta a prescripcin mdica:

Imagen: /datos/imagenes/disp/2007/267/19249_001.png

b) Dispensacin con receta oficial de estupefacientes de la lista I anexa a la Convencin nica de 1961:

Imagen: /datos/imagenes/disp/2007/267/19249_002.png

c) Medicamentos que contengan sustancias psicotrpicas incluidas en el anexo I del Real Decreto 2829/1977, de 6 de octubre:

Imagen: /datos/imagenes/disp/2007/267/19249_003.png

d) Medicamentos que contengan sustancias psicotrpicas incluidas en el anexo II del Real Decreto 2829/1977, de 6 de octubre:

Imagen: /datos/imagenes/disp/2007/267/19249_004.png

e) Conservacin en frigorfico:

Imagen: /datos/imagenes/disp/2007/267/19249_005.png

f) Medicamentos que pueden reducir la capacidad de conducir o manejar maquinaria peligrosa:

Imagen: /datos/imagenes/disp/2007/267/19249_006.png

Conduccin: ver prospecto

Sobre fondo blanco, un tringulo equiltero rojo, con el vrtice hacia arriba, y con un coche negro en el interior sobre fondo blanco. Su tamao se adaptar al del envase; en todo caso, el lado del tringulo no ser inferior a 10 mm.

g) Medicamentos que pueden producir fotosensibilidad:

Imagen: /datos/imagenes/disp/2007/267/19249_007.png

Fotosensibilidad: ver prospecto

Sobre fondo blanco, un tringulo equiltero rojo, con el vrtice hacia arriba. En su interior y sobre fondo blanco, una nube blanca con el borde negro cubriendo parte del sol. Su tamao se adaptar al del envase; en todo caso, el lado del tringulo no ser inferior a 10 mm.

La leyenda se imprimir sobre el mismo fondo blanco, en negrita y color negro. Se situar debajo o, en caso necesario, al lado del tringulo.

h) Smbolo Internacional de radiactividad recogido en la norma UNE-73302 de 1991, sobre distintivos para sealizacin de radiaciones ionizantes:

Imagen: /datos/imagenes/disp/2007/267/19249_008.png

Material radiactivo

Sobre fondo blanco, un tringulo equiltero negro, con el vrtice hacia arriba. En su interior y sobre fondo amarillo, el smbolo establecido por la norma UNE-73302 indicativo de radiactividad en negro. Su tamao se adaptar al del envase; en todo caso, el lado del tringulo no ser inferior a 10 mm.

La leyenda se imprimir sobre el mismo fondo blanco, en negrita y color negro. Se situar debajo o, en caso necesario, al lado del tringulo.

i) Smbolo de gas medicinal comburente:

Imagen: /datos/imagenes/disp/2007/267/19249_009.png

Sobre fondo blanco, un rombo negro. En su interior y sobre fondo amarillo anaranjado, una llama de fuego sobre un crculo impreso en negro (smbolo establecido para sustancias comburentes del anexo II del Real Decreto 363/1995, de 10 de marzo por el que se aprueba el Reglamento sobre notificacin de sustancias nuevas y clasificacin, envasado y etiquetado de sustancias peligrosas). Su tamao se adaptar al del envase; en todo caso, el lado no ser inferior a 10 mm.

j) Smbolo de gas medicinal inflamable:

Imagen: /datos/imagenes/disp/2007/267/19249_010.png

Sobre fondo blanco, un rombo negro. En su interior y sobre fondo rojo, una llama de fuego impresa en negro. Su tamao se adaptar al del envase; en todo caso, el lado no ser inferior a 10 mm.

2. Siglas:

a) Medicamento publicitario: EFP.

b) Medicamento de uso hospitalario: H.

c) Medicamento de diagnstico hospitalario o de prescripcin por determinados mdicos especialistas: DH.

d) Medicamento de especial control mdico: ECM.

e) Medicamentos de dispensacin renovable: TLD.

f) Medicamentos tradicionales a base de plantas: MTP.

Los smbolos comprendidos entre las letras a) y e) inclusive, y las siglas debern estar situados en el ngulo superior derecho de las dos caras principales del embalaje exterior al lado derecho o debajo del Cdigo Nacional y en el ngulo superior derecho del acondicionamiento primario, cuando proceda, en las mismas condiciones. Los dems smbolos debern situarse en otro lugar bien visible del embalaje exterior con el fin de garantizar su mxima legibilidad.

3. Leyendas: Los smbolos y siglas previstos en los apartados 1 y 2 se acompaarn en el embalaje exterior con las siguientes leyendas situadas en lugar bien visible:

a) Medicamento no sujeto a prescripcin mdica

b) MEDICAMENTO SUJETO A PRESCRIPCIN MDICA

La leyenda MEDICAMENTO SUJETO A PRESCRIPCIN MDICA habr de situarse en lugar bien visible en el embalaje exterior y, con el fin de garantizar su mxima legibilidad, se imprimir en letras maysculas, con un tamao no inferior a 2 mm de altura, en negrita y en color negro o en otro color que destaque claramente con relacin al fondo.

Adems, si las condiciones de prescripcin y dispensacin lo requieren se incluirn tambin las leyendas:

c) Uso hospitalario.

d) Diagnstico hospitalario.

e) Especial control mdico.

En los medicamentos homeopticos con indicacin teraputica se incluir la leyenda:

f) Medicamento homeoptico.

En los medicamentos tradicionales a base de plantas, se incluir en el apartado correspondiente a la indicacin, del etiquetado y prospecto, la siguiente leyenda:

g) Basado exclusivamente en su uso tradicional.

ANEXO V
Contenido mnimo del prospecto de los medicamentos de fabricacin industrial

El prospecto se elaborar de conformidad con la ficha tcnica, y deber incluir los siguientes datos, en este orden:

1. Para la identificacin del medicamento:

a) Denominacin del medicamento, seguida de la dosificacin y de la forma farmacutica y, cuando proceda, la mencin de los destinatarios lactantes, nios o adultos; cuando el producto no contenga ms que un nico principio activo y su denominacin sea un nombre de fantasa, se incluir la Denominacin Oficial Espaola (DOE), en su defecto, la Denominacin Comn Internacional (DCI) o, en su defecto, su denominacin comn o cientfica.

b) Grupo farmacoteraputico, o tipo de actividad, en trminos fcilmente comprensibles para el consumidor o usuario

2. Indicaciones teraputicas.

3. Enumeracin de las informaciones necesarias previas a la toma del medicamento:

a) Contraindicaciones,

b) precauciones de empleo adecuadas,

c) interacciones medicamentosas y otras interacciones (por ejemplo, alcohol, tabaco, alimentos) que puedan afectar a la accin del medicamento,

d) advertencias especiales que debern:

1. Tener en cuenta la situacin particular de ciertas categoras de usuarios (nios, mujeres embarazadas o durante el perodo de lactancia, ancianos, deportistas, personas con ciertas patologas especficas).

2. mencionar los posibles efectos del tratamiento sobre la capacidad para conducir un vehculo o manipular determinadas mquinas;

3. incluir las advertencias relativas a los excipientes cuyo conocimiento sea importante para una utilizacin segura y eficaz del medicamento.

4. Instrucciones necesarias y habituales para una buena utilizacin, en particular:

a) Posologa;

b) forma y, si fuere necesario, va de administracin; as como, en caso, las instrucciones para la preparacin extempornea del medicamento con objeto de una correcta administracin;

c) frecuencia de administracin, precisando, si fuere necesario, el momento en que deba o pueda administrarse el medicamento;

d) en caso de los medicamentos radiofrmacos, todas las precauciones que deban tomar el usuario y el paciente durante la preparacin y administracin del medicamento, y en caso necesario, cuando la naturaleza del medicamento lo requiera;

e) duracin del tratamiento, cuando tenga que ser limitada;

f) medidas que deban tomarse en caso de sobredosis (por ejemplo: sntomas, tratamiento de urgencia);

g) actitud que deba tomarse en caso de que se haya omitido la administracin de una o varias dosis;

h) indicacin del riesgo de sndrome de abstinencia, si procede;

i) recomendacin especfica de consultar al mdico o farmacutico, segn proceda, para cualquier aclaracin sobre la utilizacin del producto;

5. Descripcin de los efectos adversos que puedan observarse durante el uso normal del medicamento y, en su caso, medidas que deban adoptarse. Se indicar expresamente al usuario que debe comunicar a su mdico o a su farmacutico cualquier efecto adverso que no estuviese descrito en el prospecto.

6. Referencia a la fecha de caducidad que figure en el envase, con:

a) Una advertencia para no sobrepasar esta fecha y, en su caso, otra advertencia para indicar el periodo de validez mximo de aquellos preparados con una estabilidad reducida despus de su dilucin, de su reconstitucin o despus de abrir el envase;

b) si procede, las precauciones especiales de conservacin y, en su caso, las condiciones de conservacin para los preparados despus de su dilucin, su reconstitucin, o despus de abrir el envase;

c) en su caso, una advertencia con respecto a ciertos signos visibles de deterioro;

d) precauciones que deban adoptarse para la eliminacin del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con l;

7. Composicin cualitativa completa (en principios activos y excipientes), as como la composicin cuantitativa en principios activos, para cada presentacin del medicamento, utilizando las Denominaciones Oficiales Espaolas o, en su defecto, las Denominaciones Comunes Internacionales, o en su defecto, las denominaciones comunes o cientficas.

8. Forma farmacutica y el contenido en peso, en volumen, o en unidades de administracin, para cada presentacin del medicamento.

9. Nombre y direccin del titular de la autorizacin de comercializacin y, en su caso, de su representante local.

10. Nombre y direccin del responsable de la fabricacin, si difiere del titular.

11. Cuando el medicamento se autorice mediante procedimiento de reconocimiento mutuo y procedimiento descentralizado con diferentes nombres en los Estados miembros afectados, una lista de los nombres autorizados en cada uno de los Estados miembros.

12. Fecha de la ltima revisin del prospecto.

Análisis

  • Rango: Real Decreto
  • Fecha de disposición: 11/10/2007
  • Fecha de publicación: 07/11/2007
  • Entrada en vigor: 8 de noviembre de 2007.
Referencias posteriores

Criterio de ordenación:

  • SE DICTA DE CONFORMIDAD la disposicin transitoria 6, y regula la comunicacin que deben realizar los titulares de medicamentos homeopticos: Orden SSI/425/2018, de 27 de abril (Ref. BOE-A-2018-5803).
  • SE MODIFICA:
    • determinados preceptos y SE AADE los arts. 20 bis, 21 bis, 63 ter, 71 bis y disposiciones adicional 3 y transitoria 6, por Real Decreto 686/2013, de 16 de septiembre (Ref. BOE-A-2013-9638).
    • el art. 24, por Real Decreto-ley 9/2011, de 19 de agosto (Ref. BOE-A-2011-14021).
    • los arts. 4, 30, 62 a 66 y SE AADE los arts. 63 bis y 66 bis, por Real Decreto 1091/2010, de 3 de septiembre (Ref. BOE-A-2010-15603).
  • SE ACTUALIZA la parte IV del anexo I, por Orden SAS/1144/2010, de 3 de mayo (Ref. BOE-A-2010-7135).
  • SE MODIFICA los arts. 25, 35.3 y anexo IV , por Real Decreto 109/2010, de 5 de febrero (Ref. BOE-A-2010-2696).
  • SE DICTA DE CONFORMIDAD con los arts. 26 y 40: Real Decreto 1015/2009, de 19 de junio (Ref. BOE-A-2009-12002).
Referencias anteriores
Materias
  • Agencia Espaola del Medicamento
  • Armonizacin de legislaciones
  • Autorizaciones
  • Comercializacin
  • Comercio exterior
  • Embalajes
  • Etiquetas
  • Industria farmacutica
  • Informacin administrativa
  • Laboratorios
  • Medicamentos
  • Oficinas de farmacia
  • Vacunas

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