Agencia Estatal Boletín Oficial del Estado
El Consorcio Centro de Investigación Biomédica en Red, M.P., es un consorcio público de los previstos en los artículos 118 a 127 de la Ley 40/2015, de 1 de octubre, de Régimen Jurídico del Sector Público, dotado de personalidad jurídica propia y adscrito al Instituto de Salud Carlos III.
El Consorcio Centro de Investigación Biomédica en Red, M.P., y la Universitat de València han suscrito con fecha 1 de octubre de 2019 un Convenio.
En cumplimiento de lo dispuesto en el artículo 48.8 de la Ley 40/2015, de 1 de octubre, de Régimen Jurídico del Sector Público, se dispone su publicación en el «Boletín Oficial del Estado».
Madrid, 18 de noviembre de 2019.–La Presidenta del Consejo Rector del Consorcio Centro de Investigación Biomédica en Red, M.P., Raquel Yotti Álvarez.
En Madrid, a 1 de octubre de 2019.
INTERVIENEN
De una parte, el Consorcio Centro de Investigación Biomédica en Red, M.P., con domicilio en c/ Monforte de Lemos, número 5, 28029 de Madrid, y CIF G85296226, representado por don Manuel Sánchez Delgado, Gerente del mismo y en virtud de las facultades que le confiere el poder notarial otorgado ante el notario de Madrid, don Joaquín Corell Corell, el día 15 de noviembre de 2012, con número tres mil seiscientos noventa y ocho de su protocolo (en adelante CIBER).
De otra parte, la Universitat de València-Estudi General, con CIF Q-4618001-D, y domicilio en la avenida Blasco Ibáñez, número 13, con código postal 46010 de Valencia, y en nombre y representación de la misma, la Rectora Magnífica, Dra. M.ª Vicenta Mestre Escrivà, legitimada para este acto en virtud del artículo 94 de los Estatutos de la Universitat de València, aprobados mediante Decreto 128/2004, de 30 de julio, del Consell de la Generalitat (DOGV de 3 de agosto), y modificados por Decreto 45/2013, de 28 de marzo de 2013 (DOGV n.º 6.994, de 2 de abril), y facultada a partir de su nombramiento por Decreto 41/2018, de 6 de abril, del Consell (DOGV n.º 8.270 del 10).
Las partes se reconocen recíprocamente la capacidad para la firma de este Protocolo y, por este motivo
EXPONEN
I. Que corresponde a la Administración General del Estado en virtud de lo establecido en el artículo 149.1.15 de la Constitución, la competencia exclusiva sobre el fomento y coordinación general de la investigación científica y técnica.
II. La Ley 14/2007, de 3 de julio, de Investigación biomédica, por la que se regula la investigación biomédica, contempla el fomento y la promoción de la actividad investigadora en el Sistema Nacional de Salud y prevé la colaboración y participación para la ejecución de programas o proyectos de investigación.
III. El artículo 47 de la Ley 40/2015, de 1 de octubre, de Régimen Jurídico del Sector Público, define los Convenios como aquellos acuerdos con efectos jurídicos adoptados por las Administraciones Públicas, los organismos públicos y entidades de derecho público vinculados o dependientes o las Universidades públicas entre sí.
IV. Que de acuerdo con la Orden Ministerial SCO/806/2006 de 13 de marzo, por la que se aprueban las bases reguladoras para la concesión de ayudas destinadas a financiar estructuras estables de investigación cooperativa, en el área de biomedicina y ciencias de la salud, establece que los CIBER tienen como objeto:
a. Impulsar la investigación de excelencia en Biomedicina y Ciencias de la Salud que se realiza en el Sistema Nacional de Ciencia y Tecnología, mediante el desarrollo y potenciación de estructuras estables de Investigación Cooperativa.
b. Promover y financiar, a través del Instituto de Salud Carlos III, la asociación estable de grupos de investigación pertenecientes a centros de investigación, en las diversas modalidades de Investigación Cooperativa en Red (Centro de Investigación Biomédica en Red y Redes Temáticas de Investigación Cooperativa en Salud), para contribuir a fundamentar científicamente los programas y políticas del Sistema Nacional de Salud en las áreas prioritarias del Plan Nacional de I+D+I.
c. Generar grandes Centros de Investigación traslacional estables, de carácter multidisciplinar y pluriinstitucional, donde se integre la investigación básica, clínica y poblacional, al objeto de desarrollar un único programa común de investigación, focalizado en ciertas patologías que son relevantes para el Sistema Nacional de Salud por su prevalencia o que, debido a la repercusión social de las mismas, son consideradas estratégicas para el mismo.
I. Que la UV es una Entidad de Derecho Público que desarrolla actividades de formación, investigación y desarrollo científico y tecnológico, interesada en colaborar con los sectores socioeconómicos para asegurar uno de los fines de la formación y la investigación, que es la innovación y la modernización del sistema productivo.
II. Que el CIBER es un Consorcio constituido por diversas instituciones y centros de investigación con sede social en distintas Comunidades Autónomas, el CSIC, M.P. y el Instituto de Salud Carlos III, O.A., M.P. el cual, de conformidad con el artículo 2 de sus estatutos, es uno de los instrumentos de los que dispone la Administración para alcanzar las metas establecidas en la Estrategia Estatal y en el Plan Estatal de Investigación Científica y Técnica y de Innovación para el periodo 2013-2020, así como contempla que son finalidades específicas del Consorcio las siguientes:
a) La realización de programas conjuntos de investigación, desarrollo e innovación en las áreas temáticas de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina, Enfermedades Raras, Enfermedades Respiratorias, Enfermedades Hepáticas y Digestivas, Epidemiología y Salud Pública, Salud Mental, Diabetes y Enfermedades Metabólicas y Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición, Fragilidad y Envejecimiento Saludable, Enfermedades Cardiovasculares y Cáncer.
b) Contribuir a la resolución de los problemas de la asistencia sanitaria relacionados con dichas áreas.
c) Promover la participación en actividades de investigación de carácter nacional y especialmente de las incluidas en los Programas Marco Europeos de I+D+I y en Horizonte 2020.
d) Promover la transferencia y la explotación económica de resultados de los procesos de investigación hacia la sociedad y en especial al sector productivo para incrementar su competitividad.
e) Promover la difusión de sus actividades y la formación de investigadores competitivos en el ámbito de cada área temática de investigación.
Con base en los fines antes expuestos, es objetivo común a las partes impulsar la investigación y están de acuerdo, en la necesidad de colaborar de forma que se impulse y posibilite la participación de los profesionales sanitarios en los grupos de investigación, concretamente, en el área temática de enfermedades hepáticas y digestivas por lo que, deciden formalizar el presente Convenio que se regirá por las siguientes
CLÁUSULAS
La UV y el CIBER tienen como finalidad común la promoción de la Investigación Biomédica y más concretamente incentivar e incrementar la Investigación en sus centros asistenciales. De acuerdo con esta idea la UV y el CIBER asignarán recursos y coordinarán la labor investigadora en sus centros asistenciales.
En este sentido, ambas partes impulsarán la investigación a través de la coordinación de sus estructuras, de sus conocimientos y de sus disponibilidades, impulsando la participación de los profesionales en la investigación en el área temática de enfermedades hepáticas y digestivas.
El Convenio se concreta en la colaboración conjunta a través de una línea de investigación mediante la aportación de la UV de fondos al CIBER para la realización del proyecto de Investigación que se adjuntan en el anexo del presente Convenio.
a) Las aportaciones económicas que se efectúen por parte de la UV al CIBER se destinarán exclusivamente a la realización del proyecto de investigación que se adjuntan en el anexo del presente Convenio.
b) La colaboración en el Proyecto de Investigación "Identificación de nuevas dianas farmacológicas para la fibrosis hepática: regulación de las rutas de señalización Jak-STAT1 y Jak-STAT3", se traducirá en la financiación de una cuantía total de quince mil (15.000) euros.
c) Del mismo modo, el CIBER aportará el uso de los medios técnicos e infraestructuras científicas para el proyecto de Investigación, descritas en los anexos del presente Convenio, en concreto: la colaboración del personal investigador y equipamiento (microscopio de fluorescencia con software para citometría estática, bomba peristáltica de perfusión y termocicladores) necesarios para el desarrollo del proyecto de investigación (anexo I).
La composición de la Comisión de Seguimiento y Evaluación del Programa será la siguiente:
A) En representación del CIBER:
– El Gerente del CIBER, o persona en quien delegue.
– El responsable de Convenios del CIBER, o persona en quien delegue.
– Un Investigador Principal del CIBER o persona en quien delegue.
B) En representación de la UV,
– El Vicerrector o Vicerrectora con competencias en Investigación, o persona en quien delegue.
– El Vicegerente o Vicegerenta con competencias en Investigación, o persona en quien delegue.
– El Investigador principal del proyecto, o en quien el delegue.
El funcionamiento de este órgano paritario y colegiado se adecuará a lo indicado en los artículos 15 a 22 de la Ley 40/2015, de 1 de octubre, de Régimen Jurídico del Sector Público.
La cantidad que la UV transferirá al CIBER es por un importe de quince mil euros (15.000 €), para el año 2019. Dicha aportación se realizará con cargo a la clave específica núm. 20180424 de la que son responsables don Juan Vicente Esplugues Mota y doña Ángeles Álvarez Ribelles.
Dicha cuantía no incluye IVA pues las cantidades a aportar por la UV no lo son en concepto de contraprestación directa y equivalente a los servicios a prestar por el CIBER, sino que tienen como finalidad coadyuvar a la consecución del objeto común y a los fines del presente Convenio establecidos en las cláusulas primera y segunda
Esta contribución se hará efectiva en la c/c n.º ES23 0081 0398 8600 0182 8991, que el CIBER dispone en el Banco Sabadell, mediante transferencia bancaria, en un plazo máximo de un mes a partir de la firma del presente acuerdo.
El CIBER aportará la colaboración del personal de grupo y equipamiento (microscopio de fluorescencia con software para citometría estática, bomba peristáltica de perfusión y termocicladores), necesarios para el desarrollo del proyecto de investigación (anexo I).
1. La Comisión de Seguimiento y Evaluación cuya composición se establece en la cláusula cuarta de este Convenio será la encargada de velar por su cumplimiento y desarrollo.
2. El presente Convenio no instrumenta la concesión de una subvención, de conformidad con la Ley 38/2003, de 17 de noviembre, General de Subvenciones.
3. La UV efectuará la transferencia de la cantidad fijada en la cláusula tercera al CIBER, a partir de la firma de este Convenio.
4. El CIBER presentará antes del 31 de marzo del ejercicio presupuestario inmediatamente posterior, una certificación conforme la transferencia ha sido destinada a la financiación de los objetivos del Programa, detallados en la cláusula segunda de este Convenio.
5. El CIBER deberá comprobar las justificaciones que correspondan a las Instituciones beneficiarias de las ayudas del Programa, y cuando proceda ponerlas a disposición de la UV, y de los respectivos órganos de fiscalización y control de cuentas, según lo establecido en la Ley 47/2003, de 26 de noviembre, General Presupuestaria.
6. El CIBER se compromete a respetar la normativa vigente y a cumplir con las obligaciones que le imponen las disposiciones aplicables a la realización del Proyecto científico comprendiendo la cumplimentación de cualquier notificación y/o comunicación preceptiva y obtención de cualquier autorización que deba recabarse, ya sea de las autoridades sanitarias o de los responsables de los centros sanitarios. Si así se fija en el proyecto, será imprescindible la firma del Consentimiento Informado previo de cada paciente.
Las publicaciones que se deriven del desarrollo de este Convenio deben explicitar el origen de la financiación. La utilización y difusión de otros resultados de la investigación diferentes a las publicaciones científicas se hará de común acuerdo entre las partes.
Los derechos de propiedad intelectual derivados de este Convenio se repartirán entre las partes de la siguiente forma: CIBER 50%, UV 50%.
La colaboración no implica relación laboral alguna con cualquiera de las partes que firman este Convenio, y se basa en los principios de buena fe y de eficacia para que la labor investigadora pueda ser realizada con éxito.
El presente Convenio resultará eficaz una vez inscrito en el Registro Electrónico estatal de Órganos e Instrumentos de Cooperación del sector público estatal, y publicado en el «Boletín Oficial del Estado» y tendrá una eficacia de un año, pudiendo prorrogarse anualmente de forma expresa por las partes antes del vencimiento de su eficacia inicial o, en su caso, de sus prórrogas, hasta un máximo de cuatro prórrogas de conformidad con lo dispuesto en el artículo 49.h) de la Ley 40/2015, de 1 de octubre, de Régimen Jurídico del Sector Público.
En el caso de que por mutuo acuerdo se decida la prórroga, dicha decisión deberá contar previamente con un informe en el que se ponga de manifiesto los beneficios de dicha prórroga en relación con el desarrollo del proyecto.
Las partes firmantes podrán modificar los términos del presente Convenio en cualquier momento, mediante acuerdo unánime de todos ellos, que se reflejará en una adenda al mismo.
El presente Convenio se regulará por mutuo acuerdo entre las partes. Las dudas y controversias que surjan con motivo de la interpretación y aplicación del mismo que no puedan ser resueltas de forma amigable, se resolverán de conformidad con las normas reconocidas por el Derecho y ante la Jurisdicción Contenciosa-Administrativa.
El presente Convenio se rige por lo dispuesto en el Capítulo VI del Título Preliminar de la Ley 40/2015, de 1 de octubre, de Régimen Jurídico del Sector Público.
Las partes se comprometen a tratar los datos de carácter personal a que, en su caso, tengan acceso o sean objeto de cesión en el marco de aplicación del presente Convenio, de conformidad con lo que dispone el Reglamento (UE) 2016/679 del Parlamento Europeo y del Consejo de 27 de abril de 2016 relativo a la protección de las personas físicas en lo que respecta al tratamiento de datos personales y a la libre circulación de estos datos (Reglamento general de protección de datos), y a lo dispuesto en la Ley Orgánica 3/2018, de 5 de diciembre, de Protección de Datos Personales y garantía de los derechos digitales.
El presente Convenio se extingue por el cumplimiento de las actuaciones que constituyen su objeto o por incurrir en causa de resolución.
Son causas de resolución del presente Convenio:
– El acuerdo unánime de todos los firmantes.
– Extinción por expiración del plazo de eficacia inicial o, en su caso, de cualquiera de sus prorrogas.
– El incumplimiento de las obligaciones y compromisos asumidos por parte de alguno de los firmantes. En este caso, cualquiera de las partes podrá notificar a la parte incumplidora un requerimiento para que cumpla en un determinado plazo con las obligaciones o compromisos que se consideran incumplidos. Este requerimiento será comunicado al responsable del mecanismo de seguimiento, vigilancia y control de la ejecución del Convenio y a las demás partes firmantes. Si trascurrido el plazo indicado en el requerimiento persistiera el incumplimiento, la parte que lo dirigió notificará a las partes firmantes la concurrencia de causa de resolución y se resuelto el Convenio. La resolución del Convenio por esta causa podrá conllevar la indemnización de los perjuicios causados, de acuerdo con los criterios que se determinen por la comisión de seguimiento.
– Extinción por denuncia unilateral de cualquiera de las partes, para lo cual es suficiente un preaviso de tres meses.
– Por decisión judicial declaratoria de la nulidad del Convenio.
Y en prueba de conformidad, firman por duplicado el presente ejemplar y a un solo efecto, en la ciudad y fecha al comienzo expresadas.–El Gerente del Consorcio, Manuel Sánchez Delgado.–La Rectora de la UV, M.ª Vicenta Mestre Escrivá.
Nombre del proyecto: Identificación de nuevas dianas farmacológicas para la fibrosis hepática: regulación de las rutas de señalización Jak-STAT1 y Jak-STAT3.
Nombres investigadores del proyecto: doña Ana Blas García, doña Nadezda Apostolova, don Juan V. Esplugues y doña Ángeles Álvarez Ribelles.
Descripción del proyecto
Las opciones terapéuticas actualmente disponibles para el tratamiento de la enfermedad hepática crónica y, en concreto, para la fibrosis hepática son limitadas e inespecíficas, y no existen tratamientos efectivos para las etapas más avanzadas. Ahora que la hepatitis C (durante años la principal causa de cirrosis, carcinoma hepatocelular y mortalidad hepática), puede tratarse de manera efectiva con medicamentos antivirales, el foco se ha desplazado a la EHGNA como la enfermedad hepática más común en adultos; por tanto, esta propuesta de investigación podría tener especial relevancia en el contexto de esta enfermedad. Aunque esta es un área ampliamente estudiada, hay una falta de continuidad de los resultados en el paso de los estudios preclínicos a los ensayos clínicos, lo que hace que una investigación más profunda sea fundamental. Dada la naturaleza multifactorial de estas enfermedades, los tratamientos propuestos se han dirigido a mejorar aspectos generales de su patogénesis, como el dismetabolismo lipídico, el estrés oxidativo y la inflamación; sin embargo, estos enfoques han sido demasiado amplios para regular selectivamente los aspectos genuinamente relacionados con estas patologías. Idealmente, las dianas para la fibrosis hepática deberían ser específicas de tipo celular para ser suficientemente eficientes en su control sin interferir con los procesos celulares más generales nombrados anteriormente. Una de las principales estrategias empleadas en el desarrollo de nuevas terapias para controlar la fibrosis es el reposicionamiento de fármacos, o la reutilización de medicamentos ya aprobados para otros fines terapéuticos. De esta manera, se analizan los fármacos cuyo perfil toxicológico y viabilidad ya se han validado para detectar posibles efectos antifibróticos.
El medicamento antirretroviral rilpivirina es un compuesto de uso clínico con un perfil toxicológico seguro en administración crónica, que en estudios preliminares parece inducir posibles efectos antifibróticos en diversos modelos animales de fibrosis hepática. Nuestra hipótesis es que este fármaco podría modular la aparición, progresión y/o resolución de la fibrosis hepática y, específicamente, que estos efectos podrían estar relacionados con la regulación de la regeneración hepática, la inactivación de las CEH y la polarización de las células de Kupffer a través de las vías de señalización JAK-STAT1, JAK-STAT3 y PXR. Los hallazgos derivados de este estudio podrían contribuir a mejorar la terapia farmacológica de las enfermedades hepáticas con un componente fibrótico de diversas formas: 1) sirviendo como base para descubrir nuevas dianas para la intervención clínica; 2) explorando el uso de RPV como una nueva estrategia terapéutica; y 3) mejorando nuestra comprensión actual de los mecanismos moleculares implicados en la patogénesis hepática.
Objetivos
1. Caracterizar los efectos de rilpivirina en alteraciones hepáticas asociadas con esteatosis, inflamación y fibrogénesis en un modelo nutricional de EHGNA.
2. Analizar el potencial de este fármaco para modular la aparición, progresión y resolución del daño hepático en un modelo de fibrosis inducida por CCl4.
3. Determinar los mecanismos moleculares implicados en los efectos observados in vivo con la intención de identificar potenciales dianas terapéuticas, centrándonos en el papel de STAT1, STAT3 y PXR en:
– La regeneración del parénquima hepático.
– La activación, proliferación, senescencia y apoptosis de CEH.
– La determinación del fenotipo macrofágico en células Kupffer.
Metodología
El proyecto consistirá en dos enfoques principales, uno in vivo y otro in vitro. En ambos, usaremos dosis/concentraciones clínicamente relevantes de RPV, y ciertos experimentos clave se realizarán usando también el agonista de PXR rifampicina, así como moduladores de STAT1 y STAT3. Todos los procedimientos responden a modelos estándar respaldados por numerosas referencias; en aquellos donde se utilizan animales y muestras humanas, los experimentos se llevarán a cabo de acuerdo con la legislación vigente.
– In vivo (en ratones C57BL/6), estableceremos un modelo crónico-subcrónico de EHGNA inducido por una dieta rica en grasas (58% de grasa +2% de colesterol). A los animales se les administrará RPV por vía oral (p.o.) durante 12 semanas. Los grupos se distribuirán según el tipo de dieta (normal o rica en grasas) y el tipo de tratamiento (vehículo y RPV), usando 10 ratones por grupo. También estableceremos modelos farmacológicos de fibrosis hepática y fibrosis avanzada mediante la administración de tetracloruro de carbono (CCl4, i.p.) en días alternos durante 4 o 6 semanas. En este caso, RPV (u otros agonistas) se administrarán diariamente (p.o.) durante todo el tratamiento con CCl4 o solo durante las últimas dos semanas (una vez que el daño hepático ya se haya establecido) para determinar los efectos sobre la apariencia y resolución de fibrosis, respectivamente. Periódicamente, se medirá el peso corporal del animal y se extraerán pequeños volúmenes de sangre para el análisis. Una vez que los tratamientos hayan terminado, los animales serán sacrificados y se tomarán muestras de sangre y tejido. Además, ciertos animales de ambos modelos se usarán para extraer células primarias del hígado.
– In vitro, emplearemos líneas celulares humanas comúnmente utilizadas para investigar daño hepático, como hepatocitos (Hep3B y HepG2), CEH (LX-2) y macrófagos (derivados de la línea celular de monocitos U937), así como cultivos celulares primarios de estos tres tipos de células aisladas de hígados de ratones tratados o de resecciones de hígado humano. Para reproducir los resultados obtenidos con los modelos in vivo, las células se incubarán durante diferentes períodos de tiempo con los medicamentos en ausencia o presencia de ácidos grasos y/o mediadores proinflamatorios o fibrogénicos en el medio de cultivo. También modularemos las vías de señalización de Jak-STAT1, Jak-STAT3 y PXR para identificar el mecanismo de acción del RPV, utilizando moduladores farmacológicos de estas rutas, así como silenciamiento génico (siARN). Además, para determinar si los efectos potenciales de estos medicamentos en las diferentes poblaciones celulares ocurren directa o indirectamente (es decir, tras la liberación de moléculas desde otro tipo de células), realizaremos experimentos de co-cultivo entre los tres tipos de células (hepatocito-CEH, hepatocito-célula Kupffer, y CEH-célula Kupffer), tratando farmacológicamente uno o los dos tipos celulares. Posteriormente, se llevará a cabo un estudio comparativo para analizar los marcadores clave de cada uno de los mecanismos descritos anteriormente. Asimismo, el papel del fenotipo de macrófagos en nuestro modelo se caracterizará utilizando macrófagos derivados de U937 y polarizados hacia el fenotipo M1 o M2; analizaremos también los efectos de este medio condicionado de macrófagos sobre los hepatocitos y las CEH. Las resecciones de hígado se obtendrán de pacientes hepáticos del Hospital Clínico Universitario de Valencia y del Hospital Clínic de Barcelona.
A pesar de que utilizaremos muestras humanas, este proyecto no es un estudio clínico ya que los pacientes no van a recibir ningún tratamiento experimental. Estos pacientes serán tratados según la práctica clínica habitual por sus médicos y nuestra evaluación de las muestras se limitará a buscar diferencias a nivel molecular entre pacientes con diversas patologías.
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