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Legislación consolidada

Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clnicos con medicamentos.

[Disposición derogada]

Publicado en: BOE núm. 33, de 07/02/2004.
Entrada en vigor: 01/05/2004
Departamento: Ministerio de Sanidad y Consumo
Referencia: BOE-A-2004-2316
Permalink ELI: https://www.boe.es/eli/es/rd/2004/02/06/223/con

TEXTO CONSOLIDADO: Última actualización publicada el 24/12/2015

Norma derogada, con efectos de 13 de enero de 2016, por la disposicin derogatoria nica del Real Decreto 1090/2015, de 4 de diciembre. Ref. BOE-A-2015-14082.

Los ensayos clnicos con medicamentos han sido objeto de regulacin en el ttulo III de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, y su desarrollo reglamentario en esta materia mediante el Real Decreto 561/1993, de 16 de abril, por el que se establecen los requisitos para la realizacin de ensayos clnicos con medicamentos.

La Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 4 de abril de 2001, relativa a la aproximacin de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicacin de buenas prcticas clnicas en la realizacin de ensayos clnicos de medicamentos de uso humano, ha venido a armonizar las legislaciones de los Estados miembros de la Unin Europea sobre ensayos clnicos con medicamentos en seres humanos, lo que ha hecho necesario la modificacin de la legislacin espaola vigente en esta materia. En este sentido, el artculo 125 de la Ley 53/2002, de 30 de diciembre, de medidas fiscales, administrativas y del orden social, ha introducido diversas modificaciones en el ttulo III de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, con la finalidad de eliminar las discrepancias de la citada norma con la Directiva 2001/20/CE, dotando as de la necesaria cobertura legal a este reglamento. Asimismo, se ha tenido en cuenta en la elaboracin lo dispuesto en la Ley 41/2002, de 14 de noviembre, bsica reguladora de la autonoma del paciente y de derechos y obligaciones en materia de informacin y documentacin clnica.

Este real decreto, por tanto, viene a incorporar en su totalidad al ordenamiento jurdico interno la Directiva 2001/20/CE, y sustituye al actual Real Decreto 561/1993, de 16 de abril, por el que se establecen los requisitos para la realizacin de ensayos clnicos con medicamentos, dotando de nuevo desarrollo reglamentario a la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, en cuanto a ensayos clnicos se refiere.

En este real decreto se han tenido en cuenta los principios bsicos para la realizacin de ensayos clnicos con seres humanos fundamentados en la proteccin de los derechos humanos y la dignidad del ser humano respecto a la aplicacin de la biologa y la medicina, reflejados en la Declaracin de Helsinki y en el Convenio de Oviedo sobre los derechos humanos y la biomedicina, as como las normas para la adecuada proteccin de los datos personales.

Por otra parte, se habilitan nuevos procedimientos administrativos para la autorizacin de los ensayos cl nicos por parte de la Administracin General del Estado, lo que supone agilizar y simplificar los trmites actualmente existentes, equiparando las distintas reglamentaciones en esta materia de los Estados miembros de la Unin Europea y permitiendo el mutuo reconocimiento entre las autoridades sanitarias de dichos Estados respecto a los resultados de los ensayos clnicos realizados.

En cuanto a la evaluacin del ensayo clnico, en el mbito que les concierne, por parte del Comit tico de Investigacin Clnica, adems del establecimiento de plazos mximos para dicha evaluacin se recoge la exigencia del dictamen nico. En este sentido, en los ensayos clnicos multicntricos, en los que participen dos o ms centros ubicados en Espaa, se designar un comit de referencia entre los distintos comits ticos implicados para la emisin del citado dictamen nico, lo cual hace necesaria la creacin de un organismo de coordinacin denominado Centro Coordinador de Comits ticos de Investigacin Clnica.

Especial mencin merece la obligacin de aplicar las normas de buena prctica clnica a la planificacin, realizacin, registro y comunicacin de todos los ensayos clnicos que se realicen en Espaa, como conjunto de requisitos ticos y cientficos de calidad reconocidos a escala internacional y como garanta de la proteccin de los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos del ensayo, as como la fiabilidad de sus resultados.

La verificacin de la conformidad con las normas de buenas prctica clnica y la inspeccin de los datos, la informacin y los documentos para comprobar que han sido producidos, registrados y comunicados correctamente, as como el cumplimiento de las normas de correcta fabricacin en la elaboracin, importacin y etiquetado de los medicamentos en investigacin, la vigilancia de la seguridad de estos medicamentos y las comunicaciones entre las autoridades competentes en la materia, han sido tambin recogidos y tenidos en cuenta como requisitos indispensables para justificar la participacin de seres humanos en los ensayos clnicos.

Por ltimo, complementan este real decreto las normas de buena prctica clnica y las instrucciones para la realizacin de ensayos clnicos en Espaa, o en su caso, las directrices de la Comisin Europea, que se publicarn por el Ministerio de Sanidad y Consumo.

Este real decreto mediante el que se incorpora al ordenamiento jurdico interno la Directiva 2001/20/CE desarrolla el ttulo III de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, y se dicta al amparo de lo dispuesto en el artculo 149.1.16. de la Constitucin Espaola, en concordancia con el artculo 2.1 de la citada ley.

En la elaboracin de este real decreto han sido odas las comunidades autnomas y los sectores afectados.

En su virtud, a propuesta de la Ministra de Sanidad y Consumo, con la aprobacin previa de la Ministra de Administraciones Pblicas, de acuerdo con el Consejo de Estado y previa deliberacin del Consejo de Ministros en su reunin del da 6 de febrero de 2004,

D I S P O N G O :

CAPTULO I

Disposiciones generales

Artculo 1. mbito de aplicacin.

1. Este real decreto se aplicar a los ensayos clnicos con medicamentos de uso humano que se realicen en Espaa.

A estos efectos, no tendr la consideracin de ensayo clnico la administracin de un medicamento en investigacin a un solo paciente, en el mbito de la prctica mdica habitual y con el nico propsito de conseguir un beneficio teraputico para el paciente, que se regir por lo dispuesto sobre uso compasivo en el artculo 28.

La prctica mdica y la libertad profesional de prescripcin del mdico no ampararn, en ningn caso, la realizacin de ensayos clnicos no autorizados ni la utilizacin de remedios secretos o no declarados a la autoridad sanitaria.

2. Se excluyen del mbito de aplicacin de este real decreto los estudios observacionales, definidos en el artculo 2.c), que se regirn por su normativa especfica.

3. Quedan prohibidos los ensayos clnicos con medicamentos de terapia gnica que produzcan modificaciones en la identidad gnica de la lnea germinal del sujeto.

Artculo 2. Definiciones.

A los efectos de lo dispuesto en este real decreto, se aplicarn las siguientes definiciones:

a) Ensayo clnico: toda investigacin efectuada en seres humanos para determinar o confirmar los efectos clnicos, farmacolgicos y/o dems efectos farmacodinmicos, y/o de detectar las reacciones adversas, y/o de estudiar la absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de uno o varios medicamentos en investigacin con el fin de determinar su seguridad y/o su eficacia.

A estos efectos, se aplicar la definicin de medicamento en investigacin prevista en el prrafo d).

b) Ensayo clnico multicntrico: ensayo clnico realizado de acuerdo con un protocolo nico pero en ms de un centro y, por tanto, realizado por ms de un investigador.

c) Estudio observacional: estudio en el que los medicamentos se prescriben de la manera habitual, de acuerdo con las condiciones normales de la prctica clnica (aquellas establecidas en la autorizacin de comercializacin). La asignacin de un paciente a una estrategia teraputica concreta no estar decidida de antemano por un protocolo de ensayo, sino que estar determinada por la prctica habitual de la medicina, y la decisin de prescribir un medicamento determinado estar claramente disociada de la decisin de incluir al paciente en el estudio. No se aplicar a los pacientes ninguna intervencin, ya sea diagnstica o de seguimiento, que no sea la habitual de la prctica clnica, y se utilizarn mtodos epidemiolgicos para el anlisis de los datos recogidos.

d) Medicamento en investigacin: forma farmacutica de una sustancia activa o placebo que se investiga o se utiliza como referencia en un ensayo clnico, incluidos los productos con autorizacin de comercializacin cuando se utilicen o combinen (en la formulacin o en el envase) de forma diferente a la autorizada, o cuando se utilicen para tratar una indicacin no autorizada, o para obtener ms informacin sobre un uso autorizado.

e) Promotor: individuo, empresa, institucin u organizacin responsable del inicio, gestin y/o financiacin de un ensayo clnico.

f) Monitor: profesional capacitado con la necesaria competencia clnica, elegido por el promotor, que se encarga del seguimiento directo de la realizacin del ensayo. Sirve de vnculo entre el promotor y el investigador principal, cuando stos no concurran en la misma persona.

g) Organizacin de investigacin por contrato (CRO): persona fsica o jurdica contratada por el promotor para realizar funciones o deberes del promotor en relacin con el ensayo clnico.

h) Investigador: mdico o persona que ejerce una profesin reconocida para llevar a cabo investigaciones en razn de su formacin cientfica y de su experiencia en la atencin sanitaria requerida. El investigador es responsable de la realizacin del ensayo clnico en un centro. Si es un equipo el que realiza el ensayo en un centro, el investigador es el responsable del equipo y puede denominarse investigador principal.

i) Investigador coordinador: investigador responsable de la coordinacin de los investigadores de todos los centros espaoles que participan en un ensayo clnico multicntrico.

j) Manual del investigador: conjunto de datos clnicos y no clnicos sobre el medicamento en investigacin pertinente para el estudio de dicho medicamento en seres humanos.

k) Protocolo: documento donde se describen los objetivos, el diseo, la metodologa, las consideraciones estadsticas y la organizacin de un ensayo. El trmino protocolo se refiere al protocolo original, a sus sucesivas versiones y a sus modificaciones.

l) Sujeto del ensayo: individuo que participa en un ensayo clnico, bien recibiendo el medicamento en investigacin, bien como control.

m) Consentimiento informado: decisin, que debe figurar por escrito y estar fechada y firmada, de participar en un ensayo clnico adoptada voluntariamente por una persona capaz de dar su consentimiento tras haber sido debidamente informada y documentada acerca de su naturaleza, importancia, implicaciones y riesgos.

En el supuesto de que el sujeto tenga un impedimento para escribir, el consentimiento podr otorgarse de forma oral en presencia de al menos un testigo.

Cuando quien haya de otorgar el consentimiento sea una persona con discapacidad, la informacin se le ofrecer en formatos adecuados, segn las reglas marcadas por el principio de diseo para todos, de manera que le resulte accesible y comprensible, y se arbitrarn las medidas de apoyo pertinentes para favorecer que pueda prestar por s su consentimiento.

Cuando el sujeto del ensayo no sea una persona capaz para dar su consentimiento, la decisin deber adoptarse por su representante legal en los trminos previstos en el artculo 7.

n) Comit tico de Investigacin Clnica (CEIC): organismo independiente, constituido por profesionales sanitarios y miembros no sanitarios, encargado de velar por la proteccin de los derechos, seguridad y bienestar de los sujetos que participen en un ensayo y de ofrecer garanta pblica al respecto, mediante un dictamen sobre el protocolo del ensayo, la idoneidad de los investigadores y la adecuacin de las instalaciones, as como los mtodos y los documentos que vayan a utilizarse para informar a los sujetos del ensayo con el fin de obtener su consentimiento informado. En el caso de ensayos clnicos multicntricos, el Comit tico de Investigacin Clnica encargado de emitir el dictamen se denomina Comit tico de Investigacin Clnica de Referencia.

) Inspeccin: revisin oficial por una autoridad competente de los documentos, las instalaciones, los archivos, los sistemas de garanta de calidad y cualesquiera otros elementos que la autoridad competente considere relacionados con el ensayo clnico y que puedan encontrarse en el lugar del ensayo, en las instalaciones del promotor y/o de la organizacin de investigacin por contrato, o en cualquier otro establecimiento que la autoridad competente considere oportuno inspeccionar.

o) Acontecimiento adverso: cualquier incidencia perjudicial para la salud en un paciente o sujeto de ensayo clnico tratado con un medicamento, aunque no tenga necesariamente relacin causal con dicho tratamiento.

p) Reaccin adversa: toda reaccin nociva y no intencionada a un medicamento en investigacin, independientemente de la dosis administrada.

q) Acontecimiento adverso grave o reaccin adversa grave: cualquier acontecimiento adverso o reaccin adversa que, a cualquier dosis, produzca la muerte, amenace la vida del sujeto, haga necesaria la hospitalizacin o la prolongacin de sta, produzca invalidez o incapacidad permanente o importante, o d lugar a una anomala o malformacin congnita. A efectos de su notificacin, se tratarn tambin como graves aquellas sospechas de acontecimiento adverso o reaccin adversa que se consideren importantes desde el punto de vista mdico, aunque no cumplan los criterios anteriores.

r) Reaccin adversa inesperada: reaccin adversa cuya naturaleza o gravedad no se corresponde con la informacin referente al producto (por ejemplo, el manual del investigador en el caso de un medicamento en investigacin no autorizado para su comercializacin, o la ficha tcnica del producto en el caso de un medicamento autorizado).

CAPTULO II

Proteccin de los sujetos del ensayo

Artculo 3. Postulados ticos.

1. Slo se podr iniciar un ensayo clnico cuando el Comit tico de Investigacin Clnica que corresponda y la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios hayan considerado que los beneficios esperados para el sujeto del ensayo y para la sociedad justifican los riesgos ; asimismo, slo podr proseguir si se supervisa permanentemente el cumplimiento de este criterio.

2. Los ensayos clnicos se realizarn en condiciones de respeto a los derechos del sujeto y a los postulados ticos que afectan a la investigacin biomdica con seres humanos. En particular, se deber salvaguardar la integridad fsica y mental del sujeto, as como su intimidad y la proteccin de sus datos, de acuerdo con la Ley Orgnica 15/1999, de 13 de diciembre, de Proteccin de Datos de Carcter Personal. Se obtendr y documentar el consentimiento informado de cada uno de los sujetos del ensayo, libremente expresado, antes de su inclusin en el ensayo en los trminos previstos en el artculo 7 de este real decreto.

3. Slo se podrn realizar ensayos clnicos cuando se cumplan todos los requisitos siguientes:

a) Disponer de suficientes datos cientficos y, en particular, ensayos farmacolgicos y toxicolgicos en animales, que garanticen que los riesgos que implica en la persona en que se realiza son admisibles.

b) Que el estudio se base en los conocimientos disponibles, la informacin buscada suponga, presumiblemente, un avance en el conocimiento cientfico sobre el ser humano o para mejorar su estado de salud y su diseo minimice los riesgos para los sujetos participantes en l.

c) Que los riesgos e inconvenientes previsibles para los sujetos del ensayo se hayan ponderado con respecto a los beneficios previsibles para cada sujeto del ensayo y futuros pacientes.

4. Con el fin de garantizar una proteccin ptima de la salud y los derechos de los sujetos, no se podrn llevar a cabo investigaciones obsoletas o repetitivas.

5. El ensayo clnico debe estar diseado para reducir al mnimo posible el dolor, la incomodidad, el miedo y cualquier otro riesgo previsible en relacin con la enfermedad y edad o grado de desarrollo del sujeto ; tanto el umbral de riesgo como el grado de incomodidad deben ser definidos de forma especfica y monitorizados durante el ensayo, especialmente cuando los sujetos del ensayo sean menores, adultos incapaces o constituyan una poblacin especialmente vulnerable en razn de su situacin econmica, mdica o social.

6. El tratamiento, comunicacin y cesin de los datos de carcter personal de los sujetos participantes en el ensayo se ajustar a lo dispuesto en la Ley Orgnica 15/1999, de 13 de diciembre, de Proteccin de Datos de Carcter Personal, y constar expresamente en el consentimiento informado.

7. La atencin sanitaria que se dispense y las decisiones mdicas que se adopten sobre los sujetos sern responsabilidad de un mdico o de un odontlogo debidamente cualificados.

8. Los sujetos participantes en ensayos clnicos sin beneficio potencial directo para el sujeto en investigacin recibirn del promotor la compensacin pactada por las molestias sufridas. La cuanta de la compensacin econmica estar en relacin con las caractersticas del ensayo, pero en ningn caso ser tan elevada como para inducir a un sujeto a participar por motivos distintos del inters por el avance cientfico.

La contraprestacin que se hubiera pactado por la participacin voluntaria en el ensayo se percibir en todo caso, si bien se reducir proporcionalmente segn la participacin del sujeto en la experimentacin, en el supuesto de que decida revocar su consentimiento y abandonar el ensayo.

En los casos extraordinarios de investigaciones sin beneficio potencial directo para el sujeto en investigacin en menores e incapaces, para evitar la posible explotacin de estos sujetos, no se producir ninguna compensacin econmica por parte del promotor, a excepcin del reintegro de los gastos extraordinarios y prdidas de productividad que se deriven de la participacin del sujeto en el ensayo.

9. Los sujetos que participen en ensayos con un posible beneficio potencial directo para el sujeto de investigacin o sus representantes legales nicamente podrn recibir del promotor el reintegro de los gastos extraordinarios y prdidas de productividad que se deriven de su participacin en el ensayo.

10. Los sujetos del ensayo dispondrn de un punto donde puedan obtener mayor informacin sobre el ensayo, que constar en la hoja de informacin para el sujeto.

En el caso de personas con discapacidad, esta informacin complementaria se ofrecer en la forma prevista en la letra m) del artculo anterior.

Artculo 4. De los ensayos clnicos con menores.

Sin perjuicio de la aplicacin de las disposiciones generales establecidas en el artculo anterior, solo se podrn realizar ensayos clnicos en menores de edad cuando se cumplan, adems, las siguientes condiciones especiales:

a) Que los ensayos sean de inters especfico para la poblacin que se investiga, y solo cuando dicha investigacin sea esencial para validar datos procedentes de ensayos clnicos efectuados en personas capaces de otorgar su consentimiento informado u obtenidos por otros medios de investigacin. Adems, la investigacin deber guardar relacin directa con alguna enfermedad que padezca el menor o bien ser de naturaleza tal que solo pueda ser realizada en menores.

b) Que el bienestar del sujeto prevalezca siempre sobre los intereses de la ciencia y de la sociedad, y existan datos que permitan prever que los beneficios esperados superan los riesgos o que el riesgo que conlleva el ensayo es mnimo.

c) Que la obtencin del consentimiento informado se ajuste a lo especificado en el artculo. 7.3.

d) Que el protocolo sea aprobado por un Comit tico de Investigacin Clnica que cuente con expertos en pediatra o que haya recabado asesoramiento sobre las cuestiones clnicas, ticas y psicosociales en el mbito de la pediatra.

e) Que se sigan las directrices cientficas correspondientes de la Agencia Europea para la Evaluacin de Medicamentos.

Artculo 5. De los ensayos clnicos con adultos incapacitados.

Sin perjuicio de la aplicacin de las disposiciones generales establecidas en el artculo 3, solo se podrn realizar ensayos clnicos en adultos que no estn en condiciones de dar su consentimiento informado y que no lo hayan dado con anterioridad al comienzo de su incapacidad, cuando se cumplan, adems, las siguientes condiciones especiales:

a) Que los ensayos sean de inters especfico para la poblacin que se investiga, y dicha investigacin sea esencial para validar datos procedentes de ensayos clnicos efectuados en personas capaces de otorgar su consentimiento informado u obtenidos por otros medios de investigacin. Adems, la investigacin deber guardar relacin directa con alguna enfermedad que padezca el adulto incapaz, y que sta le debilite o ponga en peligro su vida.

b) Que el bienestar del sujeto prevalezca sobre los intereses de la ciencia y de la sociedad, y existan datos que permitan prever que reporta algn beneficio al paciente que prevalezca sobre los riesgos o no produzca ningn riesgo.

c) Que el consentimiento informado se ajuste a lo especificado en el artculo 7.3. En todo caso, los sujetos no deben haberse negado a dar su consentimiento informado con anterioridad al comienzo de su incapacidad.

d) Que el protocolo sea aprobado por un Comit tico de Investigacin Clnica que cuente con expertos en la enfermedad en cuestin o que haya recabado asesoramiento de este tipo de expertos sobre las cuestiones clnicas, ticas y psicosociales en el mbito de la enfermedad y del grupo de pacientes afectado.

Artculo 6. De los ensayos clnicos sin beneficio directo para la salud de los sujetos.

1. En los ensayos clnicos sin beneficio potencial directo para la salud de los sujetos participantes, el riesgo que estos sujetos asuman estar justificado en razn del beneficio esperado para la colectividad.

2. En menores y en sujetos incapacitados podrn realizarse ensayos sin beneficio potencial directo para el sujeto nicamente si, adems de tenerse en cuenta lo dispuesto en los artculos 4 y 5, el Comit tico de Investigacin Clnica considera que se cumplen los siguientes requisitos:

a) Que se adoptan las medidas necesarias para garantizar que el riesgo sea mnimo.

b) Que las intervenciones a que van a ser sometidos los sujetos del ensayo son equiparables a las que corresponden a la prctica mdica habitual en funcin de su situacin mdica, psicolgica o social.

c) Que del ensayo se pueden obtener conocimientos relevantes sobre la enfermedad o situacin objeto de investigacin, de vital importancia para entenderla, paliarla o curarla.

d) Que estos conocimientos no pueden ser obtenidos de otro modo.

e) Que existen garantas sobre la correcta obtencin del consentimiento informado, de acuerdo con lo contemplado en el artculo 7.

3. En mujeres gestantes o en perodo de lactancia, slo se podrn realizar ensayos clnicos sin beneficio potencial directo para ellas cuando el Comit tico de Investigacin Clnica concluya que no suponen ningn riesgo previsible para su salud ni para la del feto o nio, y que se obtendrn conocimientos tiles y relevantes sobre el embarazo o la lactancia.

Artculo 7. Del consentimiento informado.

1. La obtencin del consentimiento informado debe tener en cuenta los aspectos indicados en las recomendaciones europeas al respecto y que se recogen en las instrucciones para la realizacin de ensayos clnicos en Espaa o, en su caso, en las directrices de la Unin Europea.

2. El sujeto del ensayo deber otorgar su consentimiento despus de haber entendido, mediante una entrevista previa con el investigador o un miembro del equipo de investigacin, los objetivos del ensayo, sus riesgos e inconvenientes, as como las condiciones en las que se llevar a cabo, y despus de haber sido informado de su derecho a retirarse del ensayo en cualquier momento sin que ello le ocasione perjuicio alguno.

El consentimiento se documentar mediante una hoja de informacin para el sujeto y el documento de consentimiento. La hoja de informacin contendr nicamente informacin relevante, expresada en trminos claros y comprensibles para los sujetos, y estar redactada en la lengua propia del sujeto.

3. Cuando el sujeto del ensayo no sea una persona capaz para dar su consentimiento o no est en condiciones de hacerlo, la decisin deber adoptarse, teniendo en cuenta lo indicado en este artculo.

a) Si el sujeto del ensayo es menor de edad:

1. Se obtendr el consentimiento informado previo de los padres o del representante legal del menor ; el consentimiento deber reflejar la presunta voluntad del menor y podr retirarse en cualquier momento sin perjuicio alguno para l. Cuando el menor tenga 12 o ms aos, deber prestar adems su consentimiento para participar en el ensayo.

2. El menor recibir, de personal que cuente con experiencia en el trato con menores, una informacin sobre el ensayo, los riesgos y los beneficios adecuada a su capacidad de entendimiento.

3. El investigador aceptar el deseo explcito del menor de negarse a participar en el ensayo o de retirarse en cualquier momento, cuando ste sea capaz de formarse una opinin en funcin de la informacin recibida.

4. El promotor pondr en conocimiento del Ministerio Fiscal las autorizaciones de los ensayos clnicos cuya poblacin incluya a menores.

b) Si el sujeto es un adulto sin capacidad para otorgar su consentimiento informado:

1. Deber obtenerse el consentimiento informado de su representante legal, tras haber sido informado sobre los posibles riesgos, incomodidades y beneficios del ensayo. El consentimiento deber reflejar la presunta voluntad del sujeto y podr ser retirado en cualquier momento sin perjuicio para ste.

2. Cuando las condiciones del sujeto lo permitan, este deber prestar adems su consentimiento para participar en el ensayo, despus de haber recibido toda la informacin pertinente adaptada a su nivel de entendimiento. En este caso, el investigador deber tener en cuenta la voluntad de la persona incapaz de retirarse del ensayo.

4. Cuando el ensayo clnico tenga un inters especfico para la poblacin en la que se realiza la investigacin y lo justifiquen razones de necesidad en la administracin del medicamento en investigacin, podr someterse a un sujeto a un ensayo clnico sin obtener el consentimiento previo en los siguientes casos:

a) Si existe un riesgo inmediato grave para la integridad fsica o psquica del sujeto, se carece de una alternativa teraputica apropiada en la prctica clnica y no es posible obtener su consentimiento o el de su representante legal. En este caso, siempre que las circunstancias lo permitan, se consultar previamente a las personas vinculadas a l por razones familiares o de hecho.

b) Si el sujeto no es capaz para tomar decisiones debido a su estado fsico o psquico y carece de representante legal. En este caso, el consentimiento lo prestarn las personas vinculadas a l por razones familiares o de hecho.

En ambos casos, esta eventualidad y la forma en que se proceder debe hallarse prevista en la documentacin del ensayo aprobada por el Comit tico de Investigacin Clnica, y el sujeto o su representante legal ser informado en cuanto sea posible y deber otorgar su consentimiento para continuar en el ensayo si procediera.

5. El sujeto participante en un ensayo clnico, o su representante legal, podrn revocar su consentimiento en cualquier momento, sin expresin de causa y sin que por ello se derive para el sujeto participante responsabilidad ni perjuicio alguno.

Artculo 8. Del seguro u otra garanta financiera de los sujetos del ensayo.

1. Slo podr realizarse un ensayo clnico con medicamentos en investigacin si, previamente, se ha concertado un seguro u otra garanta financiceraque cubra los daos y perjuicios que como consecuencia del ensayo puedan resultar para la persona en que hubiera de realizarse, salvo que el ensayo se refiera nicamente a medicamentos autorizados en Espaa, su utilizacin en el ensayo se ajuste a las condiciones de uso autorizadas y el Comit tico de Investigacin Clnica considere que las intervenciones a las que sern sometidos los sujetos por su participacin en el ensayo suponen un riesgo equivalente o inferior al que correspondera a su atencin en la prctica clnica habitual.

2. El promotor del ensayo es el responsable de la contratacin de dicho seguro de responsabilidad o de la garanta financiera y stos cubrirn las responsabilidades del promotor, del investigador principal y sus colaboradores, y del hospital o centro donde se lleve a cabo el ensayo clnico.

3. En el supuesto previsto al final del apartado 1 de este artculo, cuando no se concierte seguro u otra garanta financiera o, por cualquier circunstancia, el seguro o la garanta financiera concertados no cubran enteramente los daos, el promotor del ensayo clnico, el investigador principal y el hospital o centro donde se realice el ensayo sern responsables solidariamente, sin necesidad de que medie culpa, del dao que en su salud sufra el sujeto sometido al ensayo clnico, as como de los perjuicios econmicos que se deriven, incumbindoles la carga de la prueba de que no son consecuencia del ensayo clnico o de las medidas teraputicas o diagnsticas que se adopten durante su realizacin. Ni la autorizacin administrativa, ni el dictamen favorable del Comit tico de Investigacin Clnica eximirn de responsabilidad al promotor del ensayo clnico, al investigador principal y sus colaboradores o al hospital o centro donde se realice el ensayo clnico en estas circunstancias.

4. Se presume, salvo prueba en contrario, que los daos que afecten a la salud del sujeto del ensayo durante su realizacin y en el ao siguiente a la terminacin del tratamiento se han producido como consecuencia del ensayo. Sin embargo, una vez concluido el ao, el sujeto del ensayo esta obligado a probar el nexo entre el ensayo y el dao producido.

5. A los efectos del rgimen de responsabilidad previsto en este artculo, sern objeto de resarcimiento todos los gastos derivados del menoscabo en la salud o estado fsico del sujeto sometido al ensayo clnico, as como los perjuicios econmicos que se deriven directamente de dicho menoscabo, siempre que ste no sea inherente a la patologa objeto de estudio, o se incluya dentro de las reacciones adversas propias de la medicacin prescrita para dicha patologa, as como la evolucin propia de su enfermedad como consecuencia de la ineficacia del tratamiento.

6. El importe mnimo que en concepto de responsabilidad estar garantizado ser de 250.000 euros por sujeto sometido a ensayo clnico, como indemnizacin a tanto alzado. En caso de que la indemnizacin se fije como renta anual constante o creciente, el lmite de la cobertura del seguro o de la garanta financiera ser de al menos 25.000 euros anuales por cada sujeto sometido al ensayo clnico, pudindose establecer como capital asegurado mximo o como importe mximo de la garanta financiera un sublmite por ensayo clnico y ao de 2.500.000 euros.

Se autoriza al Ministerio de Sanidad y Consumo para revisar los lmites anteriormente establecidos.

7. Cuando el promotor e investigador principal sean la misma persona y el ensayo clnico se realice en un centro sanitario dependiente de una Administracin pblica, sta podr adoptar las medidas que considere oportunas para facilitar la garanta de los riesgos especficos derivados del ensayo en los trminos sealados en los apartados anteriores, con el objeto de fomentar la investigacin.

CAPTULO III

De los Comits ticos de Investigacin Clnica

Artculo 9. Del Centro Coordinador de los Comits ticos de Investigacin Clnica.

1. Con el objeto de facilitar el dictamen nico se crear el Centro Coordinador de Comits ticos de Investigacin Clnica. Dicha organizacin se constituye como la unidad tcnica operativa que tiene como objetivo facilitar que los Comit tico de Investigacin Clnica acreditados por las comunidades autnomas puedan compartir estndares de calidad y criterios de evaluacin adecuados y homogneos y favorecer la agilidad en el proceso de obtencin del dictamen nico.

2. El Centro coordinador de comits ticos de investigacin clnica se adscribe al Ministerio de Sanidad y Consumo, a travs de la Direccin General de Farmacia y Productos Sanitarios.

3. El Centro Coordinador de Comits ticos de Investigacin Clnica colaborar con las autoridades competentes de las comunidades autnomas y rendir cuentas de su actividad en el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud.

4. El Centro Coordinador de Comits ticos de Investigacin Clnica desarrollar las siguientes actividades:

a) Facilitar el dictamen nico en los ensayos multicntricos.

b) Coordinar con las comunidades autnomas el desarrollo de un sistema informtico de comunicacin entre Comits ticos de Investigacin Clnica.

c) Gestionar la base de datos de ensayos clnicos de la red nacional de Comits ticos de Investigacin Clnica.

d) Promover criterios de evaluacin comunes en los Comits ticos de Investigacin Clnica.

e) Promover la formacin de los miembros de los Comits ticos de Investigacin Clnica.

f) Promover foros de debate entre Comits ticos de Investigacin Clnica.

g) Actuar como punto de contacto para proporcionar informacin sobre el funcionamiento de la red nacional de Comits ticos de Investigacin Clnica.

h) Proporcionar asesoramiento a los Comits ticos de Investigacin Clnica en cuestiones de procedimiento.

i) Elaborar la memoria anual de actividades.

Artculo 10. Funciones de los Comits ticos de Investigacin Clnica.

Los Comits ticos de Investigacin Clnica desempearn las siguientes funciones:

a) Evaluar los aspectos metodolgicos, ticos y legales de los ensayos clnicos que les sean remitidos, de conformidad con lo establecido en la seccin 2. del captulo IV.

b) Evaluar las modificaciones relevantes de los ensayos clnicos autorizados.

c) Realizar un seguimiento del ensayo, desde su inicio hasta la recepcin del informe final.

Artculo 11. Acreditacin de los Comits ticos de Investigacin Clnica.

Los Comits ticos de Investigacin Clnica sern acreditados por la autoridad sanitaria competente en cada comunidad autnoma, quien determinar el mbito geogrfico e institucional de cada comit. Dicha acreditacin deber ser renovada peridicamente por dicha autoridad sanitaria segn los procedimientos y plazos que sta determine. Tanto la acreditacin inicial como sus renovaciones debern ser notificadas a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios y al Centro Coordinador de Comits ticos de Investigacin Clnica.

Artculo 12. Composicin de los Comits ticos de Investigacin Clnica.

1. El Comit tico de Investigacin Clnica deber estar constituido por al menos nueve miembros, de manera que se asegure la independencia de sus decisiones, as como su competencia y experiencia en relacin con los aspectos metodolgicos, ticos y legales de la investigacin, la farmacologa y la prctica clnica asistencial en medicina hospitalaria y extrahospitalaria.

2. Entre los miembros del citado comit figurarn mdicos, uno de los cuales ser farmaclogo clnico ; un farmacutico de hospital, y un Diplomado universitario en Enfermera.

Al menos un miembro deber ser independiente de los centros en los que se lleven a cabo proyectos de investigacin que requieran la evaluacin tica por parte del comit.

Al menos dos miembros deben ser ajenos a las profesiones sanitarias, uno de los cuales deber ser Licenciado en Derecho.

3. Se garantizar un sistema de renovacin de miembros que permita nuevas incorporaciones de forma regular, a la vez que se mantiene la experiencia del comit.

4. Tal como establece el artculo 4 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, la pertenencia a un Comit tico de Investigacin Clnica ser incompatible con cualquier clase de intereses derivados de la fabricacin y venta de medicamentos y productos sanitarios.

Artculo 13. Requisitos mnimos respecto a los medios e infraestructura de los Comits ticos de Investigacin Clnica.

Las autoridades sanitarias de las comunidades autnomas correspondientes asegurarn que cada Comit

tico de Investigacin Clnica acreditado cuente al menos con los siguientes medios:

a) Instalaciones especficas que permitan la realizacin de su trabajo, en condiciones que garanticen la confidencialidad. Debern disponer de un espacio apropiado para la secretara del comit, para la realizacin de las reuniones y para el manejo y archivo de documentos confidenciales.

b) Equipamiento informtico con capacidad suficiente para manejar toda la informacin generada por el comit y disponibilidad de un sistema rpido de transmisin de informacin.

c) Personal administrativo y tcnico que permita al comit poder ejercer de manera apropiada sus funciones.

Artculo 14. Normas generales de funcionamiento de los Comits ticos de Investigacin Clnica.

1. Ni el Comit tico de Investigacin Clnica ni ninguno de sus miembros podrn percibir directa ni indirectamente remuneracin alguna por parte del promotor del ensayo.

2. Los Comits ticos de Investigacin Clnica debern elaborar y seguir para su funcionamiento unos procedimientos normalizados de trabajo que como mnimo se referirn a:

a) La composicin y requisitos que deben cumplir sus miembros.

b) La periodicidad de las reuniones, que al menos deber ser mensual.

c) El procedimiento para convocar a sus miembros.

d) Los aspectos administrativos, incluyendo la documentacin que debe presentarse.

e) Los casos en que se pueda realizar una revisin rpida de la documentacin correspondiente a un ensayo clnico y el procedimiento que debe seguirse en estos casos.

f) La evaluacin inicial de los protocolos y sistema de seguimiento de los ensayos.

g) Los mecanismos de toma de decisiones.

h) La preparacin y aprobacin de las actas de las reuniones.

i) El archivo y conservacin de la documentacin del comit y de la relacionada con los ensayos clnicos evaluados.

3. En los casos que exista Comisin de Investigacin o Comit de tica Asistencial, deber formar parte del comit un miembro de cada una de ellas.

4. Cuando el Comit tico de Investigacin Clnica no rena los conocimientos y experiencia necesarios para evaluar un determinado ensayo clnico recabar el asesoramiento de alguna persona experta no perteneciente al comit, que respetar el principio de confidencialidad. De esta manera:

a) Cuando el comit evale protocolos de investigacin clnica con procedimientos quirrgicos, tcnicas diagnsticas o productos sanitarios, contar con el asesoramiento de al menos una persona experta en el procedimiento o tecnologa que se vaya a evaluar.

b) Cuando el comit evale ensayos clnicos que se refieran a menores o a sujetos incapacitados, contar con el asesoramiento de al menos una persona con experiencia en el tratamiento de la poblacin que se incluya en el ensayo.

5. El investigador principal o los colaboradores de un ensayo clnico no podrn participar en la evaluacin, ni en el dictamen de su propio protocolo, aun cuando sean miembros del comit.

6. Cada reunin del comit quedar recogida en el acta correspondiente, en la que se detallarn como mnimo los miembros asistentes, que para cada estudio evaluado se han ponderado los aspectos contemplados en este real decreto y la decisin adoptada sobre cada ensayo.

CAPTULO IV

De la intervencin sobre los ensayos clnicos con medicamentos

Seccin 1. Disposiciones comunes

Artculo 15. Requisitos para la realizacin de ensayos clnicos.

Para la realizacin de ensayos clnicos con medicamentos se precisar del previo dictamen favorable del Comit tico de Investigacin Clnica correspondiente, de la conformidad de la direccin de cada uno de los centros donde el ensayo vaya a realizarse y de la autorizacin de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios.

El dictamen y la autorizacin citados en el prrafo anterior podrn solicitarse de forma simultnea o no, segn las preferencias del promotor.

Seccin 2. Del dictamen de los Comits ticos de Investigacin Clnica

Artculo 16. Iniciacin del procedimiento.

1. El promotor deber solicitar por escrito el dictamen del Comit tico de Investigacin Clnica, de acuerdo con las instrucciones para la realizacin de ensayos clnicos en Espaa o, en su caso, las directrices de la Comisin Europea, que publicar el Ministerio de Sanidad y Consumo.

2. La solicitud deber acompaarse de la siguiente documentacin:

a) El protocolo.

b) El manual del investigador.

c) Los documentos referentes al consentimiento informado, incluyendo la hoja de informacin para el sujeto de ensayo.

d) Los documentos sobre la idoneidad del investigador y sus colaboradores.

e) Los documentos sobre la idoneidad de las instalaciones.

f) Las cantidades y el modo en que los investigadores y sujetos puedan ser, en su caso, remunerados o indemnizados por su participacin en el ensayo clnico, as como los elementos pertinentes de todo contrato previsto entre el promotor y el centro.

g) Una copia de la pliza del seguro o del justificante de la garanta financiera del ensayo clnico o un certificado de sta, cuando proceda.

h) En los casos previstos en el artculo 8.3 de ausencia de seguro o de seguro con cobertura parcial, deber acompaarse documento firmado de asuncin de responsabilidad en caso de daos producidos como consecuencia del ensayo.

i) Los procedimientos y material utilizado para el reclutamiento de los sujetos del ensayo.

j) El compromiso de los investigadores que est previsto que participen en el ensayo.

Artculo 17. Criterios de evaluacin para la emisin del dictamen.

1. El Comit tico de Investigacin Clnica correspondiente evaluar el protocolo, el manual del inves tigador y el resto de la documentacin que acompae a la solicitud y emitir su dictamen tomando en consideracin, en particular, las siguientes cuestiones:

a) La pertinencia del ensayo clnico, teniendo en cuenta el conocimiento disponible.

b) La pertinencia de su diseo para obtener conclusiones fundamentadas con el nmero adecuado de sujetos en relacin con el objetivo del estudio.

c) Los criterios de seleccin y retirada de los sujetos del ensayo, as como la seleccin equitativa de la muestra.

d) La justificacin de los riesgos e inconvenientes previsibles en relacin con los beneficios esperables para los sujetos del ensayo, para otros pacientes y para la comunidad, teniendo en cuenta el principio de proteccin de los sujetos del ensayo desarrollado en el artculo 3.

e) La justificacin del grupo control (ya sea placebo o un tratamiento activo).

f) Las previsiones para el seguimiento del ensayo.

g) La idoneidad del investigador y de sus colaboradores.

h) La idoneidad de las instalaciones.

i) La idoneidad de la informacin escrita para los sujetos del ensayo y el procedimiento de obtencin del consentimiento informado, y la justificacin de la investigacin en personas incapaces de dar su consentimiento informado.

j) El seguro o la garanta financiera previstos para el ensayo.

k) Las cantidades y, en su caso, previsiones de remuneracin o compensacin para los investigadores y sujetos del ensayo y los aspectos relevantes de cualquier acuerdo entre el promotor y el centro, que han de constar en el contrato previsto en el artculo 30.

l) El plan previsto para el reclutamiento de los sujetos.

2. Las cuestiones indicadas en los prrafos g), h) y k) del apartado anterior debern ser evaluadas para cada uno de los centros implicados en el ensayo clnico.

Artculo 18. Procedimiento para la emisin del dictamen en ensayos unicntricos.

1. En el caso de los ensayos clnicos unicntricos, la solicitud se presentar ante el Comit tico de Investigacin Clnica correspondiente. ste, en el plazo de 10 das naturales, verificar que la solicitud rene los requisitos previstos en el artculo 16 y, sin perjuicio de su subsanacin cuando proceda, comunicar al promotor la admisin a trmite de la solicitud con indicacin del calendario de evaluacin o, en su caso, su inadmisin a trmite.

2. El Comit tico de Investigacin Clnica dispondr de un plazo mximo de 60 das naturales, a contar desde la notificacin de la admisin a trmite de la solicitud, para comunicar su dictamen motivado al promotor y a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios.

3. Durante el periodo establecido en el apartado anterior, el comit podr solicitar una sola vez informacin complementaria al promotor ; en tal caso se suspender el cmputo del plazo de evaluacin hasta que se reciba la informacin solicitada.

4. En el caso de ensayos clnicos que se refieran a medicamentos de terapia gnica, de terapia celular somtica o que contengan organismos modificados genticamente, el plazo establecido en el apartado 2 ser de 90 das naturales. Dicho plazo podr prorrogarse por otros 90 das cuando se recabe dictamen de un comit de expertos.

5. En el caso de ensayos clnicos que se refieran a terapia celular xenognica, no existir ninguna limitacin de plazo para la emisin del dictamen motivado.

Artculo 19. Dictamen nico en ensayos clnicos multicntricos.

1. En los ensayos clnicos en los que participen dos o ms centros ubicados en Espaa, se emitir un nico dictamen con independencia del nmero de Comits ticos de Investigacin Clnica implicados.

El dictamen nico se adoptar de conformidad con el procedimiento previsto en los apartados siguientes.

2. El promotor presentar la solicitud de evaluacin del ensayo ante el Comit tico de Investigacin Clnica que actuar como comit de referencia y que se responsabilizar de la emisin del dictamen nico y al resto de los Comits ticos de Investigacin Clnica implicados.

3. El Comit tico de Investigacin Clnica de referencia, en el plazo mximo de 10 das naturales, verificar que la solicitud rene los requisitos previstos en el artculo 16 y, sin perjuicio de su subsanacin cuando proceda, comunicar al promotor y a los Comit tico de Investigacin Clnica implicados en el ensayo la admisin a trmite de la solicitud con indicacin del calendario de evaluacin o, en su caso, su inadmisin a trmite.

4. El Comit tico de Investigacin Clnica de referencia dispondr de un plazo mximo de 60 das naturales, a contar desde la notificacin de la admisin a trmite al promotor para comunicar su dictamen motivado al promotor, a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios y a los dems comits implicados en el ensayo.

Cada comit implicado remitir con tiempo suficiente al comit de referencia un informe sobre los aspectos locales del ensayo, as como sobre cualquier otro aspecto del ensayo que considere relevante.

5. Durante el periodo establecido en el apartado anterior, el Comit tico de Investigacin Clnica de referencia podr solicitar una sola vez informacin complementaria al promotor ; en tal caso se suspender el cmputo del plazo de evaluacin hasta que se reciba la informacin solicitada. Dicha informacin se presentar tambin a los dems comits implicados.

6. Los informes de los dems comits implicados debern ser tenidos en cuenta por el Comit tico de Investigacin Clnica de referencia para la emisin del dictamen nico, que habr de ser motivado, especialmente, en caso de discrepar de la opinin de otro comit sobre cualquier aspecto del ensayo, pero slo vincularn al comit de referencia respecto a los aspectos locales.

7. En el caso de ensayos clnicos que se refieran a medicamentos de terapia gnica, de terapia celular somtica o que contengan organismos modificados genticamente, el plazo establecido en el apartado 4 ser de 90 das naturales. Dicho plazo podr prorrogarse por otros 90 das cuando se recabe dictamen de un comit de expertos.

8. En el caso de ensayos clnicos que se refieran a terapia celular xenognica, no existir ninguna limitacin de plazo para la emisin del dictamen motivado.

Seccin 3. De la autorizacin de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios

Artculo 20. Iniciacin del procedimiento.

1. La autorizacin del ensayo clnico deber solicitarse mediante escrito del promotor dirigido al Director de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, de acuerdo con las instrucciones para la realizacin de ensayos clnicos en Espaa o, en su caso, las directrices de la Comisin Europea, que publicar el Ministerio de Sanidad y Consumo.

2. La solicitud deber acompaarse de la siguiente documentacin:

a) Protocolo del ensayo.

b) Manual del investigador.

c) Hoja de informacin para los sujetos del ensayo.

d) Expediente del medicamento en investigacin, cuando proceda.

e) Acreditacin del pago de la tasa prevista en el artculo 117.1, grupo V, epgrafe 5.2, de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento.

3. Adems, ser necesaria la calificacin como producto en fase de investigacin clnica para aquellos medicamentos en investigacin que se definan en las instrucciones para la realizacin de ensayos clnicos en Espaa o, en su caso, las directrices de la Comisin Europea, que publicar el Ministerio de Sanidad y Consumo.

Para la calificacin del medicamento como producto en fase de investigacin clnica, a los efectos previstos en el artculo 24, se deber aportar la siguiente documentacin:

a) Formulario de solicitud.

b) Expediente del medicamento en investigacin.

c) Acreditacin del pago de la tasa prevista en el artculo 117.1, grupo V, epgrafe 5.1, de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento.

Artculo 21. Validacin de la solicitud.

1. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, en el plazo de 10 das naturales, verificar que la solicitud rene los requisitos previstos en el artculo anterior, y notificar al solicitante la admisin a trmite de la solicitud con indicacin del procedimiento aplicable, as como del plazo para la notificacin de la resolucin.

2. En el caso de que la solicitud no rena los requisitos establecidos en el apartado anterior, se requerir al solicitante para que subsane las deficiencias en el plazo mximo de 10 das, con indicacin de que, si as no lo hiciera, se archivar la solicitud previa resolucin que se dictar en los trminos establecidos en el artculo 42 de la Ley 30/1992, de 26 de noviembre, de Rgimen Jurdico para las Administraciones Pblicas y del Procedimiento Administrativo Comn.

3. En el plazo de 10 das naturales, a contar desde la presentacin de la documentacin requerida, se notificar al solicitante la admisin a trmite de su solicitud en los trminos previstos en el apartado 1 de este artculo o, en su caso, su inadmisin a trmite.

Artculo 22. Procedimiento ordinario.

1. La autorizacin se entender otorgada si en el plazo de 60 das naturales, a contar desde la notificacin de la admisin a trmite de la solicitud, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios no comunica objeciones motivadas al solicitante siempre y cuando se haya notificado de forma previa a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios el dictamen favorable del Comit tico de Investigacin Clnica y la conformidad de la direccin de los centros participantes en el ensayo.

2. En el caso de que se comuniquen objeciones motivadas, el solicitante dispondr del plazo de 15 das naturales para modificar su solicitud de acuerdo con las objeciones planteadas o, en caso de discrepancia con dichas objeciones, efectuar las alegaciones y presentar los documentos que estime pertinentes en apoyo de su solicitud.

Transcurrido el plazo establecido en el prrafo anterior sin que el solicitante haya modificado la solicitud o presentado alegaciones, se le entender desistido de su solicitud.

3. A la vista de la modificacin propuesta por el solicitante o, en su caso, de sus alegaciones, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios emitir resolucin expresa, autorizando o denegando el ensayo, que deber ser notificada al solicitante en el plazo de 15 das a contar desde la entrada en su registro general del escrito de modificacin o alegaciones.

4. La autorizacin del ensayo clnico se entender sin perjuicio de la aplicacin, cuando proceda, de la legislacin vigente sobre la utilizacin confinada de organismos modificados genticamente, y la liberacin intencional en el medio ambiente de organismos modificados genticamente.

Artculo 23. Procedimientos especiales.

1. Sin perjuicio de lo previsto en al artculo anterior, no podr iniciarse un ensayo clnico sin la previa autorizacin por escrito de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios en los siguientes casos:

a) Ensayos clnicos en los que la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios haya comunicado objeciones al promotor dentro del plazo establecido en el apartado 1 del artculo anterior.

b) Ensayos clnicos con medicamentos que requieren la calificacin de producto en fase de investigacin clnica.

c) Ensayos clnicos con medicamentos de terapia gnica, terapia celular somtica (incluidos los de terapia celular xenognica), as como todos los medicamentos que contengan organismos modificados genticamente.

2. En los casos previstos en el apartado anterior, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios emitir resolucin expresa que autorice o deniegue el ensayo clnico, de conformidad con el procedimiento y los plazos previstos en el artculo 22, con las particularidades que se establecen en los apartados 3 y 4 siguientes.

Una vez transcurrido el plazo correspondiente sin que se notifique al interesado la resolucin, se podr entender desestimada la solicitud.

3. En los ensayos clnicos con medicamentos de terapia gnica, terapia celular somtica (excluidos los de terapia celular xenognica), as como todos los medicamentos que contengan organismos modificados genticamente, el plazo mximo para autorizar expresamente el ensayo clnico ser de 90 das naturales. Dicho plazo se ampliar en 90 das naturales cuando resulte preceptivo recabar algn informe de acuerdo con la normativa vigente.

4. En los ensayos clnicos con medicamentos de terapia celular xenognica, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios no tendr limite temporal para la comunicacin de objeciones ni para la autorizacin o denegacin del ensayo.

Artculo 24. Productos en fase de investigacin clnica.

1. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, cuando autorice un ensayo clnico con un medicamento en investigacin, har constar en la autorizacin del ensayo la calificacin de dicho medi camento como producto en fase de investigacin clnica, en los casos que proceda.

2. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios mantendr un registro actualizado de los medicamentos en investigacin calificados como productos en fase de investigacin clnica, en el que se enumerarn las indicaciones concretas que pueden ser objeto de investigacin clnica, as como las limitaciones, plazos, condiciones y garantas que, en su caso, se establezcan.

3. Para la autorizacin de posteriores ensayos clnicos con un medicamento en investigacin previamente calificado como producto en fase de investigacin clnica deber actualizarse, cuando resulte necesario, la documentacin citada en el artculo 20.3 conforme a las instrucciones para la realizacin de ensayos clnicos en Espaa o, en su caso, las directrices de la Comisin Europea, que publicar el Ministerio de Sanidad y Consumo.

Las solicitudes que se acojan a lo dispuesto en el prrafo anterior harn referencia a dichas circunstancias.

Artculo 25. Modificacin de las condiciones de autorizacin de ensayos clnicos.

1. Cualquier modificacin en las condiciones autorizadas para un ensayo clnico que se considere relevante no podr llevarse a efecto sin el previo dictamen favorable del Comit tico de Investigacin Clnica correspondiente y la autorizacin de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios.

Sin perjuicio de lo anterior, si la modificacin se refiere exclusivamente a documentos especficos que deben ser evaluados por el Comit tico de Investigacin Clnica, nicamente se requerir el dictamen favorable de dicho comit para su aplicacin. Por el contrario, si la modificacin se refiere a la documentacin que deba ser evaluada nicamente por la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, solamente se requerir la autorizacin de sta.

Si se dieran circunstancias que pudieran poner en peligro la seguridad de los sujetos, el promotor y el investigador adoptarn las medidas urgentes oportunas para proteger a los sujetos de cualquier riesgo inmediato. El promotor informar lo antes posible tanto a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios como a los Comits ticos de Investigacin Clnica implicados en el ensayo de dichas circunstancias y de las medidas adoptadas.

2. Se consideran modificaciones relevantes aquellas que se detallen en las instrucciones para la realizacin de ensayos clnicos en Espaa o, en su caso, las directrices de la Comisin Europea, que publicar el Ministerio de Sanidad y Consumo.

3. La solicitud deber presentarse por escrito, fechada y firmada por el promotor e investigador, ante la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios y ante los Comits ticos de Investigacin Clnica correspondientes. La solicitud se adecuar a lo establecido en las instrucciones para la realizacin de ensayos clnicos en Espaa o, en su caso, las directrices de la Comisin Europea, que publicar el Ministerio de Sanidad y Consumo.

4. El dictamen previo se adoptar conforme al procedimiento establecido en los artculos 18 y 19. No obstante:

a) El Comit tico de Investigacin Clnica correspondiente dispondr de un plazo mximo de 35 das naturales, a contar desde la notificacin de la admisin a trmite de la solicitud, para comunicar su dictamen motivado al promotor, al Centro Coordinador de Comits ticos de Investigacin Clnica, a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios y, en el caso de ensayos multicntricos, a los Comits ticos de Investigacin Clnica implicados.

b) En los ensayos multicntricos, el informe de los Comits ticos de Investigacin Clnica implicados distintos del comit de referencia slo resultar preceptivo cuando la modificacin suponga la incorporacin de nuevos centros o investigadores principales al ensayo, y slo ser vinculante en los aspectos locales del ensayo. Slo ser necesario el informe del comit tico correspondiente al centro o investigador que se incorpore.

5. La autorizacin de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios se adoptar conforme al procedimiento establecido en los artculos 21, 22 y 23. No obstante, la autorizacin se entender otorgada si en el plazo de 35 das naturales, a contar desde la notificacin de la admisin a trmite de la solicitud, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios no comunica objeciones motivadas al solicitante.

6. En caso de modificaciones en ensayos clnicos con medicamentos de terapia gnica, de terapia celular somtica (incluidos los de terapia celular xenognica), as como todos los medicamentos que contengan organismos modificados genticamente, los plazos para su autorizacin podrn ser ampliados, notificando al promotor el nuevo plazo.

Artculo 26. Suspensin y revocacin de la autorizacin del ensayo clnico.

1. La autorizacin del ensayo clnico se suspender o revocar, de oficio o a peticin justificada del promotor, mediante resolucin de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios en los siguientes supuestos:

a) Si se viola la ley.

b) Si se alteran las condiciones de su autorizacin.

c) Si no se cumplen los principios ticos recogidos en el artculo 60 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento.

d) Para proteger a los sujetos del ensayo.

e) En defensa de la salud pblica.

2. La resolucin por la que se suspenda o revoque la autorizacin del ensayo se adoptar previa instruccin del oportuno procedimiento, con audiencia al interesado que deber pronunciarse en el plazo de siete das a contar desde la notificacin del inicio del procedimiento.

Una vez adoptada la resolucin citada en el prrafo anterior, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios notificar la decisin adoptada, con expresa indicacin de los motivos, a los Comits ticos de Investigacin Clnica participantes, a la Comisin Europea, a la Agencia Europea para la Evaluacin de Medicamentos, a las autoridades sanitarias de las comunidades autnomas y a las autoridades sanitarias de los dems Estados miembros.

3. Las autoridades sanitarias de las comunidades autnomas, por propia iniciativa o a propuesta del Comit tico de Investigacin Clnica correspondiente, podrn resolver la suspensin cautelar del ensayo clnico en los casos previstos en el apartado 1, y lo notificarn de inmediato a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, la cual, conforme a lo establecido en el apartado 2, resolver la suspensin o revocacin de la autorizacin del ensayo o, en su caso, el levantamiento de la medida cautelar.

Artculo 27. Informe final del ensayo clnico.

1. Una vez finalizada la realizacin del ensayo clnico, en el plazo de 90 das, el promotor notificar a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios y a los comits ticos implicados el final del ensayo.

2. En caso de terminacin anticipada, en el plazo de 15 das el promotor remitir a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios y a los Comits ticos de Investigacin Clnica implicados un informe que incluya los datos obtenidos hasta el momento de su conclusin anticipada, as como los motivos de sta, y en su caso las medidas adoptadas en relacin con los sujetos participantes en el ensayo.

3. En el plazo de un ao desde el final del ensayo, el promotor remitir a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios y a los Comits ticos de Investigacin Clnica implicados un resumen del informe final sobre los resultados del ensayo.

4. Cuando la duracin del ensayo sea superior a un ao, ser necesario adems que el promotor remita un informe anual sobre la marcha del ensayo.

5. En todos los casos se seguirn las instrucciones para la realizacin de ensayos clnicos en Espaa o, en su caso, las directrices de la Comisin Europea, que publicar el Ministerio de Sanidad y Consumo.

CAPTULO V

Del uso compasivo

Artculo 28.

(Derogado)

Artculo 29.

(Derogado)

CAPTULO VI

Aspectos econmicos

Artculo 30. Aspectos econmicos del ensayo clnico.

1. Todos los aspectos econmicos relacionados con el ensayo clnico quedarn reflejados en un contrato entre el promotor y cada uno de los centros donde se vaya a realizar el ensayo. Esta documentacin se pondr a disposicin del Comit tico de Investigacin Clnica correspondiente.

2. Las Administraciones sanitarias competentes para cada servicio de salud establecern los requisitos comunes y condiciones de financiacin, as como el modelo de contrato de conformidad con los principios generales de coordinacin que acuerde el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud.

3. En el contrato constar el presupuesto inicial del ensayo, que especificar los costes indirectos que aplicar el centro, as como los costes directos extraordinarios, considerando como tales aquellos gastos ajenos a los que hubiera habido si el sujeto no hubiera participado en el ensayo, como anlisis y exploraciones complementarias aadidas, cambios en la duracin de la atencin a los enfermos, reembolso por gastos a los pacientes, compra de aparatos y compensacin para los sujetos del ensayo e investigadores. Tambin constarn los trminos y plazos de los pagos, as como cualquier otra responsabilidad subsidiaria que contraigan las partes.

CAPTULO VII

Medicamentos en investigacin

Artculo 31. Fabricacin.

1. La fabricacin de medicamentos no autorizados en Espaa para su utilizacin en el mbito de un ensayo clnico nicamente podr realizarse previa autorizacin de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios. Esta autorizacin estar vigente durante el tiempo de realizacin del ensayo clnico en el que se utilicen.

2. El fabricante de un medicamento en investigacin ha de estar autorizado para el ejercicio de su actividad de acuerdo con lo establecido en el Real Decreto 1564/1992, de 18 de diciembre, por el que se desarrolla y regula el rgimen de autorizacin de los laboratorios farmacuticos e importadores de medicamentos y la garanta de calidad de su fabricacin industrial.

3. En el caso de que alguna de las fases de la fabricacin, como el acondicionamiento final, se realicen en un servicio de farmacia hospitalario, dicho servicio quedar excluido de la autorizacin contemplada en el apartado 2.

4. En todas las fases de la fabricacin de un medicamento en investigacin se han de seguir las normas de correcta fabricacin de medicamentos en la Unin Europea, incluido su anexo 13, publicadas por el Ministerio de Sanidad y Consumo.

Artculo 32. Importacin.

1. La importacin de medicamentos en investigacin, para su utilizacin en el mbito de un ensayo clnico, nicamente podr realizarse previa autorizacin de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios.

2. El laboratorio farmacutico importador garantizar que el medicamento ha sido elaborado por un fabricante debidamente autorizado en el pas de origen y que cumple normas de correcta fabricacin, al menos equivalentes a las establecidas por la Unin Europea, sin perjuicio de la responsabilidad del promotor establecida en el artculo 35.

3. La solicitud de fabricacin o importacin de medicamentos en investigacin podr solicitarse en unidad de acto con la solicitud de realizacin del ensayo clnico al que estn destinados.

La fabricacin o importacin de medicamentos hemoderivados, estupefacientes o psictropos se regirn por su normativa especfica en la materia.

Artculo 33. Etiquetado.

1. El etiquetado de los medicamentos en investigacin deber figurar, al menos, en castellano y adecuarse a lo establecido en el anexo 13 de las normas de correcta fabricacin de medicamentos en la Unin Europea.

2. El etiquetado de los medicamentos en investigacin deber garantizar la proteccin del sujeto y la trazabilidad, permitir la identificacin del producto y el ensayo, y facilitar el uso correcto del medicamento en investigacin.

CAPTULO VIII

Normas de buena prctica clnica

Artculo 34. Normas de buena prctica clnica.

Todos los ensayos clnicos con medicamentos que se realicen en Espaa debern llevarse a cabo de acuerdo con las normas de buena prctica clnica publicadas por el Ministerio de Sanidad y Consumo, siempre que no se opongan a lo dispuesto en este real decreto.

Artculo 35. Promotor.

1. El promotor o su representante legal habr de estar establecido en uno de los Estados miembros de la Unin Europea.

2. Corresponde al promotor firmar las solicitudes de dictamen y autorizacin dirigidas al Comit tico de Investigacin Clnica y a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios.

3. Son responsabilidades del promotor:

a) Establecer y mantener un sistema de garantas y control de calidad, con procedimientos normalizados de trabajo escritos, de forma que los ensayos sean realizados y los datos generados, documentados y comunicados de acuerdo con el protocolo, las normas de buena prctica clnica y lo dispuesto en este real decreto.

b) Firmar, junto con el investigador que corresponda, el protocolo y cualquiera de sus modificaciones.

c) Seleccionar al investigador ms adecuado segn su cualificacin y medios disponibles, y asegurarse de que ste llevar a cabo el estudio tal como est especificado en el protocolo.

d) Proporcionar la informacin bsica y clnica disponible del producto en investigacin y actualizarla a lo largo del ensayo.

e) Solicitar el dictamen del Comit tico de Investigacin Clnica y la autorizacin de la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, as como suministrarles la informacin y recabar las autorizaciones que procedan, sin perjuicio de la comunicacin a las comunidades autnomas, en caso de modificacin o violacin del protocolo o interrupcin del ensayo, y las razones para ello.

f) Suministrar de forma gratuita los medicamentos en investigacin, garantizar que se han cumplido las normas de correcta fabricacin y que las muestras estn adecuadamente envasadas y etiquetadas. Tambin es responsable de la conservacin de muestras y sus protocolos de fabricacin y control, del registro de las muestras entregadas y de asegurarse que en el centro donde se realiza el ensayo existir un procedimiento correcto de manejo, conservacin y uso de dichas muestras.

Excepcionalmente, se podrn acordar con el centro otras vas de suministro.

g) Designar el monitor que vigilar la marcha del ensayo.

h) Comunicar a las autoridades sanitarias, a los investigadores y a los Comits ticos de Investigacin Clnica involucrados en el ensayo las sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas de conformidad con lo establecido en los artculos 43 a 46.

i) Proporcionar al investigador y al Comit tico de Investigacin Clnica, de forma inmediata, cualquier informacin de importancia a la que tenga acceso durante el ensayo.

j) Proporcionar compensacin econmica a los sujetos en caso de lesin o muerte relacionadas con el ensayo. Proporcionar al investigador cobertura legal y econmica en estos casos excepto cuando la lesin sea consecuencia de negligencia o mala prctica del investigador.

k) Acordar con el investigador las obligaciones en cuanto al tratamiento de datos, elaboracin de informes y publicacin de resultados. En cualquier caso, el promotor es responsable de elaborar los informes finales o parciales del ensayo y comunicarlos a quien corresponda.

l) El promotor dispondr de un punto de contacto, donde los sujetos del ensayo puedan obtener mayor informacin sobre ste, que podr delegar en el investigador.

Artculo 36. Monitor.

Son responsabilidades del monitor:

a) Trabajar de acuerdo con los procedimientos normalizados de trabajo del promotor, visitar al investigador antes, durante y despus del ensayo para comprobar el cumplimiento del protocolo, garantizar que los datos son registrados de forma correcta y completa, as como asegurarse de que se ha obtenido el consentimiento informado de todos los sujetos antes de su inclusin en el ensayo.

b) Cerciorarse de que los investigadores y el centro donde se realizar la investigacin son adecuados para este propsito durante el periodo de realizacin del ensayo.

c) Asegurarse de que tanto el investigador principal como sus colaboradores han sido informados adecuadamente y garantizar en todo momento una comunicacin rpida entre investigador y promotor.

d) Verificar que el investigador cumple el protocolo y todas sus modificaciones aprobadas.

e) Comprobar que el almacenamiento, distribucin, devolucin y documentacin de los medicamentos en investigacin es seguro y adecuado.

f) Remitir al promotor informes de las visitas de monitorizacin y de todos los contactos relevantes con el investigador.

Artculo 37. Investigador.

1. El investigador dirige y se responsabiliza de la realizacin prctica del ensayo clnico en un centro, y firma junto con el promotor la solicitud, corresponsabilizndose con l.

2. Solamente podr actuar como investigador un mdico o persona que ejerza una profesin reconocida en Espaa para llevar a cabo las investigaciones en razn de su formacin cientfica y de su experiencia en la atencin sanitaria requerida.

3. Son responsabilidades del investigador:

a) Estar de acuerdo y firmar junto con el promotor el protocolo del ensayo.

b) Conocer a fondo las propiedades de los medicamentos en investigacin.

c) Garantizar que el consentimiento informado se recoge de conformidad a lo establecido en este real decreto.

d) Recoger, registrar y notificar los datos de forma correcta y garantizar su veracidad.

e) Notificar inmediatamente los acontecimientos adversos graves o inesperados al promotor.

f) Garantizar que todas las personas implicadas respetarn la confidencialidad de cualquier informacin acerca de los sujetos del ensayo, as como la proteccin de sus datos de carcter personal.

g) Informar regularmente al Comit tico de Investigacin Clnica de la marcha del ensayo.

h) Corresponsabilizarse con el promotor de la elaboracin del informe final del ensayo, dando su acuerdo con su firma.

Artculo 38. Publicaciones.

1. El promotor est obligado a publicar los resultados, tanto positivos como negativos, de los ensayos clnicos autorizados en revistas cientficas y con mencin al Comit tico de Investigacin Clnica que aprob el estudio.

2. Cuando se hagan pblicos estudios y trabajos de investigacin sobre medicamentos, dirigidos a la comunidad cientfica, se harn constar los fondos obtenidos por el autor por o para su realizacin y la fuente de financiacin.

3. Se mantendr en todo momento el anonimato de los sujetos participantes en el ensayo.

4. Los resultados o conclusiones de los ensayos clnicos se comunicarn preferentemente en publicaciones cientficas antes de ser divulgados al pblico no sanitario.

No se darn a conocer de modo prematuro o sensacionalista tratamientos de eficacia todava no determinada, ni se exagerar sta.

5. La publicidad de medicamentos en investigacin queda terminantemente prohibida, tal como se establece en la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, el Real Decreto 1416/1994, de 25 de junio, por el que se regula la publicidad de los medicamentos, el Real Decreto 1907/1996, de 2 de agosto, sobre publicidad y promocin comercial de productos, actividades o servicios con pretendida finalidad sanitaria, y la Ley 34/1988, de 11 de noviembre, General de Publicidad.

Artculo 39. Archivo de la documentacin del ensayo clnico.

Los documentos que constituyen el archivo maestro de un ensayo clnico debern conservarse durante el tiempo y conforme a las especificaciones establecidas en las Instrucciones para la realizacin de ensayos clnicos en Espaa o, en su caso, las directrices de la Comisin Europea que publicar el Ministerio de sanidad y Consumo.

CAPTULO IX

Verificacin del cumplimiento de las normas de buena prctica clnica

Artculo 40. Inspecciones.

1. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios y las autoridades sanitarias competentes de las comunidades autnomas, en el mbito de sus respectivas competencias, verificarn la aplicacin de este real decreto, de las normas de buena prctica clnica y de las normas de correcta fabricacin en los ensayos clnicos que se realicen en Espaa, a travs de las correspondientes inspecciones.

2. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios informar a la Agencia Europea de Evaluacin de Medicamentos de las inspecciones efectuadas y de sus resultados.

Asimismo, ser responsable de la introduccin de los datos relativos a inspecciones en la base de datos europea de ensayos clnicos EUDRACT, de acuerdo con lo especificado en las instrucciones para la realizacin de ensayos clnicos en Espaa o, en su caso, las directrices de la Comisin Europea, que publicar el Ministerio de Sanidad y Consumo.

3. Las inspecciones sern llevadas a cabo por inspectores debidamente cualificados y designados para tal efecto en los lugares relacionados con la realizacin de los ensayos clnicos y, entre otros, en el centro o centros en los que se lleve a cabo el ensayo, el lugar de fabricacin del medicamento en investigacin, cualquier laboratorio de anlisis utilizado en el ensayo clnico y/o en las instalaciones del promotor.

4. Tras la inspeccin se elaborar un informe que se pondr a disposicin de los inspeccionados. Tambin se podr poner a disposicin del Comit tico de Investigacin Clnica implicado, de las autoridades competentes en Espaa y dems Estados miembros de la Unin Europea y de la Agencia Europea de Evaluacin de Medicamentos, 5. Corresponde a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios recabar la colaboracin de las autoridades competentes de otros Estados miembros de la Unin Europea y terceros Estados para la inspeccin del centro del ensayo, instalaciones del promotor o instalaciones del fabricante del medicamento en investigacin establecido fuera del territorio nacional.

CAPTULO X

Comunicaciones

Artculo 41. Bases de datos.

1. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios se responsabilizar de la inclusin en la base de datos europea de ensayos clnicos EUDRACT de los datos relativos a los ensayos clnicos que se lleven a cabo en el territorio nacional, de acuerdo con lo establecido en las instrucciones para la realizacin de ensayos clnicos en Espaa o, en su caso, las directrices de la Comisin Europea, que publicar el Ministerio de Sanidad y Consumo.

2. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios se responsabilizar de mantener actualizada su base de datos de los ensayos clnicos autorizados que se lleven a cabo en el territorio nacional.

Las autoridades competentes de las comunidades autnomas tendrn acceso a los datos relativos a los ensayos que se realicen en su mbito territorial.

3. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios pondr a disposicin de los ciudadanos a travs de su pgina web informacin referente al ttulo del ensayo, promotor, centros implicados, patologa y poblacin en estudio de los ensayos clnicos autorizados.

Se considerar que no existe oposicin, por parte del promotor del ensayo, a la publicacin de los datos antes indicados de los ensayos promovidos por l, siempre que no se haga indicacin expresa en su contra en la solicitud de autorizacin del ensayo clnico dirigida a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios.

CAPTULO XI

De la vigilancia de la seguridad de los medicamentos en investigacin

Artculo 42. Obligaciones de los investigadores en el registro y comunicacin de acontecimientos adversos.

1. El investigador comunicar inmediatamente al promotor todos los acontecimientos adversos graves, sal vo cuando se trate de los sealados en el protocolo o en el manual del investigador como acontecimientos que no requieran comunicacin inmediata. La comunicacin inicial ir seguida de comunicaciones escritas pormenorizadas. En las comunicaciones iniciales y en las de seguimiento se identificar a los sujetos del ensayo mediante un nmero de cdigo especfico para cada uno de ellos.

2. Los acontecimientos adversos y/o los resultados de laboratorio anmalos calificados en el protocolo como determinantes para las evaluaciones de seguridad se comunicarn al promotor con arreglo a los requisitos de comunicacin y dentro de los periodos especificados en el protocolo.

3. En caso de que se haya comunicado un fallecimiento de un sujeto participante en un ensayo clnico, el investigador proporcionar al promotor y a los Comits ticos de Investigacin Clnica implicados toda la informacin complementaria que le soliciten.

Artculo 43. Obligaciones del promotor en el registro, evaluacin y comunicacin de acontecimientos adversos.

1. El promotor mantendr unos registros detallados de todos los acontecimientos adversos que le sean comunicados por los investigadores. Estos registros se presentarn a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios cuando sta as lo solicite.

2. El promotor tiene la obligacin de evaluar de forma continua la seguridad de los medicamentos en investigacin utilizando toda la informacin a su alcance.

Asimismo, debe comunicar sin tardanza a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, a los rganos competentes de las comunidades autnomas donde se realice el ensayo clnico y a los Comits ticos de Investigacin Clnica implicados cualquier informacin importante que afecte a la seguridad del medicamento en investigacin. Dicha comunicacin se realizar segn los criterios que se especifican en los artculos siguientes y de acuerdo con los procedimientos establecidos en las instrucciones para la realizacin de ensayos clnicos en Espaa o, en su caso, directrices de la Comisin Europea, que publicar el Ministerio de Sanidad y Consumo.

3. La comunicacin de informacin de seguridad del promotor a los investigadores seguir lo especificado en las normas de buena prctica clnica.

Artculo 44. Notificacin expeditiva de casos individuales de sospecha de reaccin adversa a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios.

1. El promotor notificar a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios todas las sospechas de reacciones adversas graves y a la vez inesperadas asociadas a los medicamentos en investigacin, tanto si ocurren en Espaa como en otros Estados, y tanto si han ocurrido en el ensayo clnico autorizado como en otros ensayos clnicos o en un contexto de uso diferente, siempre que dichos medicamentos no se encuentren comercializados en Espaa. Para los productos comercializados, incluyendo el medicamento utilizado como control o los medicamentos utilizados como concomitantes, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios emitir unas directrices especficas que tendrn en cuenta los requerimientos de farmacovigilancia al objeto de evitar posibles duplicaciones en la notificacin.

2. El plazo mximo de notificacin ser de 15 das naturales a partir del momento en que el promotor haya tenido conocimiento de la sospecha de reaccin adversa.

Cuando la sospecha de reaccin adversa grave e inesperada haya ocasionado la muerte del sujeto, o puesto en peligro su vida, el promotor informar a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios en el plazo mximo de siete das naturales a partir del momento en que el promotor tenga conocimiento del caso. Dicha informacin deber ser completada, en lo posible, en los ocho das siguientes.

3. Cuando las sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas ocurran en un ensayo clnico doble ciego, se deber desvelar el cdigo de tratamiento de ese paciente concreto a efectos de notificacin. Siempre que sea posible, se mantendr el carcter ciego para el investigador, y para las personas encargadas del anlisis e interpretacin de los resultados, as como de la elaboracin de las conclusiones del estudio. En aquellos casos en que se considere que este sistema de notificacin pueda interferir con la validez del estudio, podr acordarse con la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios un sistema de notificacin especfico.

4. Las sospechas de reacciones adversas atribuibles a placebo no estarn sujetas a este sistema de notificacin individualizada.

5. Las notificaciones se realizarn preferiblemente utilizando el formato electrnico estndar europeo.

Cuando esto no sea posible, debido a un motivo justificado, se utilizar el formulario de notificacin en papel para las notificaciones de sospechas de reaccin adversa que ocurran en Espaa. Para las notificaciones de sospechas de reaccin adversa que ocurran fuera de Espaa, podr utilizarse un formulario estndar internacional. Las notificaciones que ocurran en Espaa, con independencia del formato utilizado, tendrn que ser comunicadas en la lengua espaola oficial del Estado.

6. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios mantendr una red de proceso de datos para registrar todas las sospechas de reacciones adversas graves inesperadas de un medicamento en investigacin de las cuales tenga conocimiento. Dicha red permitir, adems de la recepcin de comunicaciones electrnicas, el acceso en tiempo real de las comunidades autnomas y la comunicacin electrnica a la Agencia Europea de Evaluacin de Medicamentos de las sospechas de reacciones adversas graves inesperadas que hayan ocurrido en Espaa.

Artculo 45. Notificacin expeditiva de casos individuales de sospecha de reaccin adversa a los rganos competentes de las comunidades autnomas.

1. El promotor notificar a los rganos competentes de las comunidades autnomas en cuyo territorio se est realizando el ensayo, de forma individual y en el plazo mximo de 15 das, todas las sospechas de reacciones adversas que sean a la vez graves e inesperadas asociadas al medicamento en investigacin y que hayan ocurrido en pacientes seleccionados en sus respectivos mbitos territoriales. Este plazo mximo ser de siete das cuando se trate de sospechas de reacciones adversas que produzcan la muerte o amenacen la vida. Para los medicamentos comercializados, incluyendo el utilizado como control o los utilizados como concomitantes, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios emitir unas directrices especficas que tendrn en cuenta los requerimientos de farmacovigilancia al objeto de evitar posibles duplicaciones en la notificacin.

2. El promotor notificar cualquier otra informacin sobre reacciones adversas graves e inesperadas asociadas al medicamento en investigacin cuando as lo dispongan las normativas especficas de las comunidades autnomas y, en cualquier caso, si la informacin supone un cambio importante en el perfil de seguridad del producto investigado.

3. Cuando el promotor realice la comunicacin en formato electrnico no ser precisa la notificacin a las comunidades autnomas, dado que dicha informacin les ser accesible en tiempo real a travs de la red de proceso de datos.

Artculo 46. Notificacin expeditiva de casos individuales de sospecha de reaccin adversa a los Comits ticos de Investigacin Clnica.

1. El promotor notificar a los comits ticos implicados, de forma individual y en el plazo mximo de 15 das, todas las sospechas de reacciones adversas que sean a la vez graves e inesperadas asociadas al medicamento en investigacin y que hayan ocurrido en pacientes seleccionados en sus respectivos mbitos. El plazo mximo ser de siete das cuando se trate de sospechas de reacciones adversas que produzcan la muerte o amenacen la vida.

2. El promotor notificar cualquier otra informacin sobre reacciones adversas graves e inesperadas asociadas al medicamento de investigacin cuando as lo dispongan los comits ticos implicados en el momento del dictamen favorable del estudio y, en cualquier caso, si la informacin supone un cambio importante en el perfil de seguridad del producto investigado. Los comits ticos implicados podrn establecer que esta informacin adicional le sea suministrada peridicamente de forma resumida. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, en consonancia con las disposiciones europeas, publicar las correspondientes directrices para orientar a los promotores.

Artculo 47. Informes peridicos de seguridad.

1. Adicionalmente a la notificacin expeditiva, los promotores de ensayos clnicos prepararn un informe peridico en el que se evale la seguridad del medicamento en investigacin teniendo en cuenta toda la informacin disponible.

2. El informe peridico de seguridad se presentar a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, a los rganos competentes de las comunidades autnomas correspondientes y a los Comits ticos de Investigacin Clnica implicados, anualmente hasta el final del ensayo y siempre que lo soliciten las autoridades sanitarias o los comits ticos implicados.

3. La Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios determinar el formato del informe peridico de seguridad teniendo en cuenta la normativa europea al respecto. El informe peridico de seguridad no sustituir a la solicitud de modificaciones a los documentos del ensayo, que seguir su procedimiento especfico.

4. Sin perjuicio de la periodicidad sealada para los informes de seguridad, el promotor preparar un informe de evaluacin ad hoc siempre que exista un problema de seguridad relevante. Dicho informe se presentar sin tardanza a la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios, a los rganos competentes de las comunidades autnomas y a los Comits ticos de Investigacin Clnica concernidos.

5. El informe peridico de seguridad podr ser una parte del informe anual y final correspondientes o bien ser preparado de forma independiente.

CAPTULO XII

Infracciones

Artculo 48. Infracciones administrativas en materia de ensayos clnicos.

Constituirn infracciones administrativas las previstas en el artculo 108 de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, y sern sancionadas de acuerdo con el artculo 109 de la misma ley.

Disposicin adicional nica. Ensayos clnicos con productos sanitarios.

Los ensayos clnicos con productos sanitarios se regirn por los principios recogidos en este real decreto en lo que les resulte de aplicacin.

Disposicin transitoria primera. Rgimen transitorio.

Los procedimientos iniciados con anterioridad a la entrada en vigor de este real decreto se regirn por lo establecido en el Real Decreto 561/1993, de 16 de abril, por el que se establecen los requisitos para la realizacin de ensayos clnicos con medicamentos.

Disposicin transitoria segunda. Aplicacin de este real decreto al mbito de los servicios sanitarios de las Fuerzas Armadas.

En tanto no se desarrollen las previsiones contenidas en la disposicin adicional segunda de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento, en la aplicacin de este real decreto al mbito de los servicios sanitarios de las Fuerzas Armadas se observarn las siguientes normas:

a) Corresponder al Ministerio de Sanidad y Consumo la acreditacin de los Comits ticos de Investigacin Clnica.

b) El Ministerio de Defensa, a travs de la Inspeccin General de Sanidad de la Defensa, ejercer las competencias en materia de inspeccin, recepcin de comunicaciones y notificaciones y las dems que este real decreto atribuye a las comunidades autnomas.

Disposicin derogatoria nica. Derogacin normativa.

Queda derogado el Real Decreto 561/1993, de 16 de abril, por el que se establecen los requisitos para la realizacin de ensayos clnicos con medicamentos, sin perjuicio de lo dispuesto en la disposicin transitoria primera, as como cualquier otra disposicin de igual o inferior rango que se oponga a lo dispuesto en este real decreto.

Disposicin final primera. Ttulo habilitante.

Este real decreto tiene carcter de legislacin sobre productos farmacuticos a los efectos previstos en el artculo 149.1.16.. de la Constitucin Espaola, y se adopta en desarrollo del ttulo III de la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento.

Disposicin final segunda. Facultad de desarrollo.

Se faculta al Ministro de Sanidad y Consumo para dictar las disposiciones necesarias para el desarrollo de este real decreto, conforme al avance de los conocimientos cientficos y tcnicos y de acuerdo con las orientaciones de la Unin Europea.

Asimismo, se faculta al Ministro de Sanidad y Consumo para la adopcin de las normas de buena prctica clnica y las instrucciones para la realizacin de ensayos clnicos en Espaa, de acuerdo con las directrices que adopte la Comisin Europea.

Disposicin final tercera. Entrada en vigor.

El presente real decreto entrar en vigor el da 1 de mayo de 2004.

Dado en Madrid, a 6 de febrero de 2004.

JUAN CARLOS R.

La Ministra de Sanidad y Consumo,

ANA MARA PASTOR JULIN

Este documento es de carácter informativo y no tiene valor jurídico.

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