LA COMISION DE LAS COMUNIDADES EUROPEAS

Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Europea,

Vista la Directiva 91/414/CEE del Consejo, de 15 de julio de 1991, relativa

a la comercialización de productos fitosanitarios (1), cuya última

modificación la constituye la Directiva 94/43/CE (2), y, en particular, el

apartado 2 de su artículo 18;

Considerando que los Anexos II y III de la Directiva 91/414/CEE establecen

los requisitos que debe cumplir el expediente que deberán presentar los

solicitantes para la inclusión de una sustancia activa en el Anexo I y para

la autorización de un producto fitosanitario, respectivamente;

Considerando que es necesario indicar a los solicitantes en los Anexos II y

III, con la mayor precisión posible, todos los datos sobre la información

exigida, tales como las circunstancias, condiciones y protocolos técnicos

para generar determinados datos técnicos; que estas disposiciones deben

establecerse lo antes posible a fin de que los solicitantes puedan

utilizarlas en la preparación de sus expedientes;

Considerando que actualmente es posible precisar en mayor medida los datos

requeridos respecto a los estudios toxicológicos y metabólicos referidos a

la sustancia activa, contemplados en la sección 5 de la parte A del Anexo

II;

Considerando que es asimismo posible precisar en mayor medida los datos

requeridos respecto a los estudios de toxicidad referidos al producto

fitosanitario, contemplados en la sección 7 de la parte A del Anexo III;

Considerando que las medidas previstas en la presente Directiva se ajustan

al dictamen del Comité fitosanitario permanente,

HA ADOPTADO LA PRESENTE DIRECTIVA:

Artículo 1

La Directiva 91/414/CEE quedará modificada como sigue:

1) La sección titulada «5. Estudios toxicológicos y metabólicos sobre la

sustancia activa» de la parte A del Anexo II se sustituirá por el texto que

figura en el Anexo I de la presente Directiva;

2) La sección titulada «7. Estudios de toxicidad» de la parte A del Anexo

III se sustituirá por el texto que figura en el Anexo II de la presente

Directiva.

3) El punto 1.2 de la introducción de los Anexos II y III se sustituirá por

el texto siguiente: «1.2. Cuando proceda, haber sido obtenida mediante la

última versión aprobada de las directrices para la realización de los

ensayos que se indican o describen en el presente Anexo; cuando se trate de

estudios iniciados antes de la entrada en vigor de la modificación del

presente Anexo, la información deberá obtenerse mediante las directrices

adecuadas, reconocidas de forma nacional o internacional, o, en su ausencia,

mediante directrices aceptadas por la autoridad competente;».

4) Al final del punto 1.3 de la introducción de los Anexos II y III, se

añadirán los términos siguientes: «especialmente, cuando se haga referencia

en el presente Anexo a un método CEE que consista en la transposición de un

método creado por una organización internacional (por ejemplo, la OCDE), los

Estados miembros podrán admitir que la información requerida se obtenga

mediante la última versión de dicho método, si, en el momento de iniciar los

estudios, el método CEE aún no ha sido actualizado.».

Artículo 2

Los Estados miembros adoptarán las disposiciones legales, reglamentarias y

administrativas necesarias para cumplir la presente Directiva a más tardar

el 31 de enero de 1996. Informarán inmediatamente de ello a la Comisión.

Cuando los Estados miembros adopten dichas disposiciones, éstas harán

referencia a la presente Directiva o irán acompañadas de dicha referencia en

su publicación oficial. Los Estados miembros establecerán las modalidades de

la mencionada referencia.

Artículo 3

La presente Directiva entrará en vigor el 1 de febrero de 1995.

Artículo 4

Los destinatarios de la presente Directiva serán los Estados miembros.

Hecho en Bruselas, el 21 de diciembre de 1994.

Por la Comisión

René STEICHEN

Miembro de la Comisión

(1) DO nº L 230 de 19. 8. 1991, p. 1.

(2) DO nº L 227 de 1. 9. 1994, p. 31.

ANEXO I

«5. ESTUDIOS TOXICOLOGICOS Y METABOLICOS

Introducción

i) La información proporcionada, junto a la de uno o más preparados que

contengan la sustancia activa, permitirá realizar la evaluación de los

riesgos que comporta para el hombre la manipulación y utilización de los

productos fitosanitarios que contengan dicha sustancia activa, y los riesgos

para el hombre derivados de los residuos que permanezcan en los alimentos y

en el agua. Además, la información proporcionada será suficiente para:

- decidir si la sustancia activa se puede incluir en el Anexo I;

- especificar las condiciones o restricciones pertinentes en caso de que se

incluya en el Anexo I;

- clasificar la sustancia activa como peligrosa;

- fijar la ingesta diaria admisible (ADI) relevante para el hombre;

- fijar el nivel o los niveles aceptables de exposición del usuario (AOEL);

- especificar los símbolos e indicaciones de peligro, y las frases tipo

sobre la naturaleza de los riesgos y las medidas de seguridad del producto

para la protección del hombre, los animales y el medio ambiente que deberá

llevar el envase (paquetes);

- determinar las medidas adecuadas de primeros auxilios, diagnóstico y

terapéuticas que deberán aplicarse en caso de intoxicación humana, y

- permitir la realización de una evaluación sobre la naturaleza y grado de

los riesgos para el hombre, los animales (especies habitualmente alimentadas

y explotadas o consumidas por el hombre) y de los riesgos para otras

especies de vertebrados a las que no va destinado el producto.

ii) Será necesario, por una parte, investigar e informar de todos los

efectos adversos potenciales descubiertos durante las investigaciones

toxicológicas de rutina (entre los que se incluyen los efectos sobre órganos

y sistemas específicos, tales como la inmunotoxicidad y la neurotoxicidad)

y, por otra, realizar y dar a conocer los estudios adicionales que puedan

ser necesarios para investigar el posible mecanismo implicado y fijar los

NOAEL (niveles sin efecto adverso observable); deberá evaluarse, por último,

la importancia de dichos efectos. Se deberá informar de todos los datos

biológicos relevantes para la evaluación del perfil toxicológico de la

sustancia sometida a examen.

iii) Dada la influencia que las impurezas pueden tener sobre el

comportamiento toxicológico, es fundamental proporcionar para cada estudio

presentado una descripción detallada (especificación) del compuesto

utilizado, con arreglo a lo dispuesto en el punto 11 de la sección 1. Los

ensayos deberán llevarse a cabo utilizando la sustancia activa que

corresponda a la especificación que vaya a utilizarse en la fabricación de

preparados pendientes de autorización, excepto en los casos en que se

requiera o se permita la utilización de compuestos marcados radiactivamente.

iv) Cuando los estudios se realicen utilizando una sustancia activa

producida en un laboratorio o en una planta piloto de producción, dichos

estudios deberán repetirse utilizando la sustancia activa como se vaya a

fabricar, a menos que pueda justificarse que el compuesto de ensayo empleado

es fundamentalmente igual a esta última, a efectos del examen y la

evaluación toxicológicos. En caso de duda, se deberán llevar a cabo los

estudios extrapolables necesarios para que pueda tomarse una decisión sobre

la necesidad de repetir los estudios.

v) En el caso de estudios en los que la administración del compuesto se

prolongue a lo largo de un determinado período de tiempo, debería realizarse

preferentemente utilizando el mismo lote de sustancia activa, si su

estabilidad lo permite.

vi) En todos los estudios deberá indicarse la dosis real alcanzada en mg/kg

de peso corporal, así como en cualquier otra unidad adecuada. Cuando la

administración del compuesto se realice a través de la dieta, el compuesto

sometido a examen deberá distribuirse uniformemente en la misma.

vii) Si, como resultado del metabolismo u otros procesos en las plantas

tratadas, o como resultado de la transformación de los productos tratados,

el residuo terminal (al que los consumidores o los trabajadores encargados

de su manipulación, definidos en el punto 7.2.3 del Anexo III, estén

expuestos) contiene una sustancia que no es la propia sustancia activa y

tampoco es un metabolito detectado en mamíferos, será necesario llevar a

cabo estudios de toxicidad de los componentes del residuo terminal, a menos

que se demuestre que la exposición del consumidor o del trabajador a estas

sustancias no constituye un riesgo importante para la salud. Sólo se deberán

llevar a cabo estudios toxicocinéticos y metabólicos de los metabolitos y de

los productos de degradación cuando no se pueda valorar la toxicidad del

metabolito mediante los resultados disponibles correspondientes a la

sustancia activa.

viii) La forma de administración de la sustancia examinada depende de las

principales vías de exposición. En los casos en que la exposición se

produzca fundamentalmente en la fase gaseosa, puede ser más adecuado

realizar estudios de inhalación en lugar de estudios orales.

5.1. Estudios sobre la absorción, distribución, excreción y metabolismo en

mamíferos

En esta área es posible que sean necesarios muy pocos datos, que aparecen

recogidos a continuación y se limitan al ensayo sobre una sola especie

(generalmente la rata). Dichos datos pueden proporcionar información útil

para la configuración e interpretación de los ensayos de toxicidad

posteriores. No obstante, debe recordarse que puede ser fundamental contar

con información sobre las diferencias entre especies para la extrapolación

de los datos de animales al hombre, y que, para la evaluación de los riesgos

para los trabajadores, puede ser útil la información sobre absorción por vía

cutánea, absorción, distribución, excreción y metabolismo. No es posible

detallar la información específica necesaria para cada área, puesto que las

necesidades exactas dependerán de los resultados obtenidos para cada una de

las sustancias examinadas.

Objetivo del ensayo:

Los ensayos deberán proporcionar datos suficientes para poder:

- evaluar el índice y grado de absorción;

- determinar la distribución en los tejidos y el índice y grado de excreción

de la sustancia examinada y los metabolitos pertinentes;

- identificar los metabolitos y la ruta metabólica.

También deberá investigarse el efecto de la dosis sobre estos parámetros y

la eventual variación de los resultados dependiendo de que la dosis sea

única o repetida.

Circunstancias en las que se exige:

Se deberá llevar a cabo, y comunicar los resultados, de un estudio

toxicocinético con una dosis única en ratas (administración por vía oral)

con un mínimo de dos niveles de dosis, así como de un estudio toxicocinético

con dosis repetidas en ratas (administración por vía oral) con un solo nivel

de dosis. En algunos casos puede ser necesario realizar otros ensayos en

distintas especies (tales como cabras o pollos).

Directrices para la realización del ensayo

Parte B (toxicocinética) de la Directiva 87/302/CEE de la Comisión, de 18 de

noviembre de 1987, por la que se adapta al progreso técnico, por novena vez,

la Directiva 67/548/CEE del Consejo, relativa a la aproximación de las

disposiciones legales, reglamentarias y administrativas en materia de

clasificación, embalaje y etiquetado de las sustancias peligrosas (1).

5.2. Toxicidad aguda

Los estudios, datos e información proporcionados y evaluados deberán

permitir identificar los efectos derivados de una sola exposición a la

sustancia activa y, en particular, establecer o indicar:

- la toxicidad de la sustancia activa;

- la evolución temporal y las características de sus efectos, junto con

datos completos de los cambios en el comportamiento y las principales

observaciones patológicas de la inspección post mortem;

- a ser posible, el modo de la acción tóxica, y

- los riesgos relativos de las diferentes vías de exposición.

Aunque la preocupación primordial debe ser calcular los diferentes grados de

toxicidad, la información generada también deberá permitir la clasificación

de la sustancia activa con arreglo a la Directiva 67/548/CEE. La información

generada a partir de los ensayos de toxicidad aguda tiene especial

importancia para la evaluación de los posibles riesgos en caso de accidente.

5.2.1. Oral

Circunstancias en las que se exige

Se deberá informar siempre de la toxicidad oral aguda de la sustancia

activa.

Directrices para la realización del ensayo

Los ensayos deberán llevarse a cabo con arreglo a los métodos B I o B I bis

recogidos en la Directiva 92/69/CEE de la Comisión, de 31 de julio de 1992,

por la que se adapta, por decimoséptima vez, la Directiva 67/548/CEE del

Consejo, relativa a la aproximación de las disposiciones legales,

reglamentarias y administrativas en materia de clasificación, embalaje y

etiquetado de las sustancias peligrosas (2).

5.2.2. Absorción por vía cutánea

Circunstancias en las que se exige

Deberá informarse siempre de la toxicidad aguda por vía cutánea de la

sustancia activa.

Directrices para la realización del ensayo

Se deberán investigar tanto los efectos locales como los sistémicos. El

ensayo deberá llevarse a cabo con arreglo al método B 3 de la Directiva

92/69/CEE.

5.2.3. Inhalación

Circunstancias en las que se exige

Se deberá informar sobre la toxicidad por inhalación de la sustancia activa

cuando ésta:

- sea un gas o un gas licuado;

- vaya a utilizarse como fumigante;

- vaya a incluirse en un preparado que genere humo, un aerosol o un

preparado que desprenda vapor;

- vaya a utilizarse con un equipo de nebulización;

- tenga una presión de vapor > 1 x 10-2 Pa y vaya a incluirse en preparados

empleados en espacios cerrados, tales como almacenes o invernaderos;

- vaya a incluirse en preparados en forma de polvo con una proporción

significativa de partículas de un diámetro 50 µm (> 1 % en peso), o

- vaya a incluirse en preparados que se apliquen de forma que se genere una

cantidad significativa de partículas o gotas de un diámetro 50 µm (> 1 %

en peso).

Directrices para la realización del ensayo

El ensayo deberá llevarse a cabo con arreglo al método B 2 de la Directiva

92/69/CEE.

5.2.4. Irritación cutánea

Objetivo del ensayo

El ensayo deberá indicar la capacidad de irritación cutánea de la sustancia

activa y la posible reversibilidad de los efectos observados.

Circunstancias en las que se exige

La capacidad de irritación cutánea de la sustancia activa deberá

determinarse excepto cuando sea probable, como se indica en la directriz del

ensayo, que se produzcan efectos graves o que no se produzca ningún efecto.

Directrices para la realización del ensayo

El ensayo de irritación cutánea aguda deberá llevarse a cabo con arreglo al

método B 4 de la Directiva 92/69/CEE.

5.2.5. Irritación ocular

Objetivo del ensayo

El ensayo deberá indicar la capacidad de irritación ocular de la sustancia

activa y la posible reversibilidad de los efectos observados.

Circunstancias en las que se exige

Se deberán llevar a cabo ensayos de irritación ocular excepto cuando sea

probable, como se indica en la directriz del ensayo, que la sustancia

produzca efectos oculares graves.

Directrices para la realización del ensayo

La irritación ocular aguda se deberá determinar con arreglo al método B 5 de

la Directiva 92/69/CEE.

5.2.6. Sensibilización cutánea

Objetivo del ensayo

El ensayo deberá proporcionar información suficiente para determinar la

capacidad de la sustancia activa para provocar reacciones de sensibilización

cutánea.

Circunstancias en las que se exige

Este ensayo deberá realizarse siempre, excepto cuando sean conocidos los

efectos de sensibilización de la sustancia.

Directrices para la realización del ensayo

El ensayo deberá realizarse con arreglo al método B 6 de la Directiva

92/69/CEE.

5.3. Toxicidad a corto plazo

Deberán elaborarse estudios de toxicidad a corto plazo para proporcionar

información sobre la cantidad de sustancia activa que puede tolerarse sin

efectos tóxicos en las condiciones del estudio. Dichos estudios deberán

proporcionar datos útiles sobre los riesgos que corren las personas que

manipulan y utilizan los preparados que contengan la sustancia activa en

cuestión. Concretamente, los estudios a corto plazo proporcionan información

fundamental sobre el posible efecto acumulativo de la sustancia activa y los

riesgos que corren los trabajadores que pueden estar expuestos a ella

intensamente. Además, los estudios a corto plazo proporcionan información

útil para elaborar los estudios de toxicidad crónica.

Los estudios, datos e informaciones que deberán proporcionarse y evaluarse

permitirán identificar los efectos de la exposición repetida a la sustancia

activa y, en particular, establecer o indicar:

- la relación entre la dosis y los efectos adversos;

- la toxicidad de la sustancia activa y, a ser posible, el NAOEL;

- en su caso, los órganos que tienen mayores posibilidades de verse

afectados;

- la evolución temporal y las características de la intoxicación con toda

clase de detalles sobre los cambios del comportamiento y las posibles

observaciones patológicas en la inspección post mortem;

- los efectos tóxicos y los cambios patológicos específicos;

- en su caso, la persistencia y reversibilidad de determinados efectos

tóxicos observados una vez interrumpida la administración de la sustancia;

- en su caso, el modo de la acción tóxica, y

- el riesgo relativo de las distintas vías de exposición.

5.3.1. Estudio oral de veintiocho días

Circunstancias en las que se exige

Pese a que no es obligatorio llevar a cabo estudios a corto plazo de

veintiocho días, pueden ser útiles como ensayos de fijación de la gama de

dosis. Cuando se lleven a cabo, deberá realizarse un informe sobre ellos, ya

que los resultados pueden ser especialmente valiosos para detectar las

respuestas adaptativas, que pueden hallarse enmascaradas en los estudios de

toxicidad crónica.

Directrices del ensayo

El ensayo deberá llevarse a cabo con arreglo al método B 7 de la Directiva

92/69/CEE.

5.3.2. Estudio oral de noventa días

Circunstancias en las que se exigen

Deberá informarse siempre de los resultados de la toxicidad oral a corto

plazo (noventa días) de la sustancia activa en rata y perro. Si se descubre

que el perro es considerablemente más sensible, y si se llega a la

conclusión de que dichos datos, extrapolados al hombre, pueden tener

validez, deberá llevarse a cabo un estudio de toxicidad de doce meses en

perro y se deberá informar de sus resultados.

Directrices para la realización del ensayo

Ensayo de toxicidad oral subcrónica de la parte B de la Directiva

87/302/CEE.

5.3.3. Otras vías

Circunstancias en las que se exigen

Para valorar la exposición del trabajador puede ser útil realizar estudios

adicionales de absorción por vía cutánea.

Para las sustancias volátiles (presión de vapor > 10-2 Pascal), será

necesario contar con la opinión de un experto para decidir si los estudios a

corto plazo deben realizarse por exposición oral o por inhalación.

Directrices para la realización de los ensayos

- dérmica de 28 días: método B 9 de la Directiva 92/69/CEE

- dérmica de 90 días: estudio de toxicidad subcrónica por inhalación de la

parte B de la Directiva 87/302/CEE.

- inhalación de 28 días: método B 8 de la Directiva 92/69/CEE

- inhalación de 90 días: estudio de toxicidad subcrónica por inhalación de

la parte B de la Directiva 87/302/CEE.

5.4. Pruebas de genotoxicidad

Objetivos de los ensayos

Estos estudios son útiles para:

- prever el potencial genotóxico;

- detectar precozmente los carcinógenos genotóxicos;

- esclarecer el mecanismo de acción de determinados carcinógenos.

Para evitar respuestas que sean artefactos del sistema de ensayo, no se

deberán utilizar para los de mutagenicidad dosis tóxicas excesivas, ni en

los ensayos in vitro ni en los in vivo. Este enfoque deberá considerarse

como una recomendación general. Es importante adoptar un enfoque flexible,

de modo que la selección de nuevos ensayos se efectúe en función de la

interpretación de los resultados que se obtengan en cada fase.

5.4.1. Ensayos in vitro

Circunstancias en las que se exigen

Siempre deberán llevarse a cabo ensayos de mutagenicidad in vitro (ensayo

bacteriano de mutación génica, ensayo de clastogenicidad y ensayo de

mutación génica, ambos en células de mamífero).

Directrices para la realización del ensayo

Se aceptarán las siguientes directrices:

Método B 14 de la Directiva 92/69/CEE - Ensayo de mutación reversa con

Salmonella typhimurium.

Método B 10 de la Directiva 92/69/CEE - Ensayo citogenético en mamíferos in

vitro.

Parte B de la Directiva 87/302/CEE - Ensayo in vitro de mutación génica de

células de mamíferos.

5.4.2. Ensayos in vivo en células somáticas

Circunstancias en las que se exigen

Si todos los resultados de los ensayos in vitro son negativos, hay que

ampliarlos teniendo en cuenta otros datos pertinentes que son disponibles

(incluso datos toxicocinéticos, toxicodinámicos y fisicoquímicos y datos

sobre sustancias análogas). El ensayo puede ser un ensayo in vivo o un

ensayo in vitro utilizando un sistema de metabolización distinto de los

utilizados anteriormente.

Si el resultado del ensayo citogenético in vitro es positivo, se deberá

llevar a cabo un ensayo in vivo utilizando células somáticas (análisis de la

metafase de la médula ósea de roedores o ensayo de micronúcleos en

roedores).

Si alguno de los ensayos de mutación génica in vitro es positivo, se deberá

llevar a cabo un ensayo in vitro para investigar la síntesis del DNA no

programada o llevar a cabo un ensayo de la mancha en el ratón.

Directrices para la realización de los ensayos

Se aceptarán las siguientes directrices:

Método B 12 de la Directiva 92/69/CEE - Ensayo del micronúcleo.

Parte B de la Directiva 87/302/CEE - Ensayo de la mancha en el ratón.

Método B 11 de la Directiva 92/69/CEE - Ensayo citogenético in vivo en

médula ósea de mamíferos, análisis cromosómico.

5.4.3. Ensayos in vivo en células germinales

Circunstancias en las que se exigen

Cuando algún resultado de los ensayos in vivo en células somáticas sea

positivo, puede estar justificado llevar a cabo ensayos in vivo para

determinar los efectos sobre las células germinales. La necesidad de llevar

a cabo estos ensayos deberá decidirse caso por caso a partir de la

información disponible sobre toxicocinética, uso y exposición previsible.

Sería necesario examinar la interacción con el DNA mediante ensayos

apropiados (tales como el ensayo de letalidad dominante) para estudiar la

potencialidad de producir efectos hereditarios y, si fuera posible, realizar

una valoración cuantitativa de dichos efectos. Se reconoce que, dada la

complejidad de los estudios cuantitativos, será necesario que se consideren

muy justificados.

5.5. Toxicidad a largo plazo y carcinogénesis

Objetivo de los ensayos

Los estudios a largo plazo, de los cuales se deberá informar, junto con

otros datos e informes pertinentes sobre la sustancia activa, deberán

permitir identificar los efectos de la exposición repetida a dicha

sustancia, y, concretamente, deberán permitir:

- determinar los efectos adversos derivados de la exposición a la sustancia

activa;

- en su caso, determinar los órganos que posiblemente se verán más afectados

por la sustancia;

- establecer la relación dosis-respuesta;

- determinar los cambios de los síntomas y manifestaciones tóxicas

observados, y

- establecer el NOAEL.

Asimismo, los estudios de carcinogénesis, junto con otros datos e informes

pertinentes sobre la sustancia activa, deberán permitir evaluar el riesgo

para el ser humano derivado de la exposición repetida a la sustancia activa,

y, concretamente, deberán permitir:

- determinar los efectos carcinogénicos resultantes de la exposición a la

sustancia activa;

- establecer la especificidad en las especies y en los órganos donde se han

inducido tumores;

- establecer la relación dosis-respuesta, y

- en el caso de los carcinógenos no genotóxicos, determinar la dosis máxima

que no produce efectos adversos (dosis umbral).

Circunstancias en las que se exigen

Deberá determinarse la toxicidad y la carcinogénesis a largo plazo de todas

las sustancias activas. Si en circunstancias especiales se alegase que tales

pruebas son innecesarias, dicha alegación deberá estar totalmente

justificada, como, por ejemplo, mediante datos toxicocinéticos que

demuestren que la absorción de la sustancia activa no se puede producir a

través del intestino, la piel o el sistema pulmonar.

Condiciones del ensayo

Se deberá realizar un estudio a largo plazo (de dos años) de toxicidad oral

y otro de carcinogénesis de la sustancia activa utilizando la rata como

especie de ensayo; dichos estudios podrán combinarse.

Se deberá llevar a cabo un estudio de carcinogénesis de la sustancia activa

utilizando el ratón como especie de ensayo.

Cuando, en un caso perfectamente argumentado, se sugiera la existencia de un

mecanismo no genotóxico de carcinogénesis, se aportarán los datos

experimentales pertinentes, entre los que se incluyan los necesarios para

aclarar el posible mecanismo implicado.

Aunque los puntos de referencia normalizados para evaluar las respuestas a

un tratamiento son los datos del control simultáneo, los datos históricos

del control pueden ser útiles para la interpretación de determinados

estudios de carcinogénesis. Cuando se presenten, dichos datos históricos del

control deberán corresponder a la misma especie y a la misma cepa,

mantenidas en condiciones similares, y deberán proceder de estudios

contemporáneos. La información proporcionada sobre los datos históricos del

control deberá recoger:

- la identificación de la especie y la cepa, el nombre del proveedor y la

identificación de la colonia específica, si el proveedor cuenta con más de

un emplazamiento geográfico;

- el nombre del laboratorio y las fechas en las que se realizó el estudio;

- la descripción de las condiciones generales en las que vivían los

animales, incluido el tipo o marca de los alimentos consumidos y, si fuera

posible, su cantidad;

- la edad aproximada (en días) de los animales del control al comienzo del

estudio y en el momento del sacrificio o la muerte;

- la descripción del modelo de mortalidad del grupo de control observado

durante el estudio o al final del mismo, y otras observaciones pertinentes

(por ejemplo, enfermedades o infecciones);

- el nombre del laboratorio y de los científicos responsables de la

recopilación e interpretación de los datos patológicos del estudio, y

- una indicación de la naturaleza de los tumores que pueden haber sido

combinados para producir algunos de los datos de incidencia.

Las dosis estudiadas, incluida la dosis más alta, deberán seleccionarse a

partir de los resultados de los ensayos a corto plazo y, si se dispone de

ellos en el momento de la planificación de los estudios, a partir de los

datos sobre metabolismo y toxicocinética. La dosis más alta del estudio de

carcinogénesis deberá producir síntomas de toxicidad mínima, tales como un

ligero descenso de la ganancia de peso (menos del 10 %), sin causar necrosis

de los tejidos o saturación metabólica, y sin alterar de manera sustancial

el período de vida normal por efectos distintos de los de los tumores. Si el

estudio de toxicidad a largo plazo se efectúa por separado, la dosis más

alta deberá producir síntomas claros de toxicidad, sin ser excesivamente

letal. Las dosis superiores que causen una toxicidad excesiva no se

consideran relevantes para las evaluaciones que han de realizarse.

En la recopilación de datos y en la elaboración de los informes no se deberá

combinar la incidencia de tumores benignos y malignos, a menos que haya

pruebas evidentes de que los tumores benignos se convierten en malignos con

el tiempo. Asimismo, en los informes no se deberán combinar tumores

distintos y no asociados, tanto si son benignos como malignos, aunque

aparezcan en el mismo órgano. Para evitar confusión, se deberá utilizar, en

la nomenclatura y en los informes sobre tumores, la terminología fijada por

la Sociedad americana de patólogos toxicólogos [American Society of

Toxicologic Pathologists (3)], o en el Registro de tumores de Hannover

(RENI). Deberá especificarse el sistema empleado.

Es fundamental que el material biológico seleccionado para el examen

histopatológico incluya material seleccionado para proporcionar mayor

información sobre las lesiones detectadas durante un examen patológico

general. Cuando sea procedente para aclarar el mecanismo de acción y se

disponga de ellas, se deberán aplicar técnicas histológicas especiales

(tinción), técnicas histoquímicas y pruebas de microscopía electrónica, y se

deberá informar sobre ellas.

Directrices para la realización de los ensayos

Los estudios deberán llevarse a cabo con arreglo a la parte B de la

Directiva 87/302/CEE (ensayo de toxicidad crónica, ensayo de carcinogénesis

o ensayo combinado de toxicidad crónica y carcinogénesis).

5.6. Toxicidad para la función reproductora

Los efectos adversos sobre la reproducción son de dos tipos principales:

- daños ocasionados a la fertilidad masculina o femenina, y

- repercusiones sobre el desarrollo normal de la progenie (toxicidad del

desarrollo).

Se deberán investigar y dar a conocer los efectos posibles sobre todos los

aspectos de la fisiología reproductiva tanto en los machos como en las

hembras, así como los efectos posibles sobre el desarrollo prenatal y

postnatal. Si en circunstancias especiales se alegase que dichas pruebas son

innecesarias, deberá justificarse dicha alegación.

Aunque los puntos de referencia normalizados para evaluar las respuestas a

un tratamiento son los datos del control simultáneo, los datos históricos

del control pueden ser útiles para la interpretación de estudios de

reproducción. Cuando se presenten, dichos datos históricos del control

deberán corresponder a la misma especie y cepa, mantenidas en condición

similares, y deberán proceder de estudios contemporáneos. La información

sobre los datos históricos de control deberá recoger:

- la identificación de la especie y la cepa, el nombre del proveedor y la

identificación de la colonia específica, si el proveedor cuenta con más de

un emplazamiento geográfico;

- el nombre del laboratorio y las fechas en las que se realizó el estudio;

- la descripción de las condiciones generales en las que se mantuvo a los

animales, incluido el tipo o la marca de los alimentos consumidos y, a ser

posible, su cantidad;

- la edad aproximada (en días) de los animales de control al comienzo del

estudio y en el momento del sacrificio o la muerte;

- la descripción del modelo de mortalidad del grupo control observado

durante el estudio o al final del mismo, y otras observaciones pertinentes

(por ejemplo, enfermedades o infecciones), y

- el nombre del laboratorio y del científico responsable de la recopilación

e interpretación de los datos toxicológicos del estudio.

5.6.1. Estudios de varias generaciones

Objetivo del ensayo

Los estudios que se den a conocer, junto con otros datos e información

relevante sobre la sustancia activa, deberán permitir identificar los

efectos sobre la reproducción de la exposición repetida a la sustancia

activa, y, concretamente, deberán ser suficientes para:

- determinar los efectos directos e indirectos sobre la reproducción de la

exposición a la sustancia activa;

- determinar toda potenciación de los efectos tóxicos generales (observados

durante los ensayos de toxicidad a corto plazo y crónica);

- establecer la relación dosis-respuesta;

- detectar los cambios de los síntomas y manifestaciones tóxicos observados, y

- establecer el NOAEL.

Circunstancias en las que se exigen

Se deberá informar siempre de los resultados de un estudio de toxicidad en

la reproducción de las ratas realizado con dos generaciones como mínimo.

Directrices para la realización del ensayo

Los ensayos deberán realizarse con arreglo a la parte B de la Directiva

87/302/CEE - Estudio de toxicidad en la reproducción en dos generaciones.

Además, deberá comunicarse el peso de los órganos o de los órganos

reproductores.

Estudios suplementarios

Cuando se necesite para obtener una mejor interpretación de los efectos

sobre la reproducción y no exista todavía información al respecto, puede ser

necesario realizar estudios suplementarios que proporcionen los siguientes

datos:

- estudios independientes de machos y hembras;

- creación de tres segmentos;

- ensayo de letalidad dominante de la fertilidad masculina;

- apareamientos cruzados de machos tratados con hembras sin tratar y

viceversa;

- efectos sobre la espermatogénesis;

- efectos sobre la ovogénesis;

- motilidad, movilidad y morfología del esperma;

- investigación de la actividad hormonal.

5.6.2. Estudios de teratogenicidad

Objetivo del ensayo

Los estudios que se den a conocer, junto con otros datos e información

relevante sobre la sustancia activa, deberán permitir evaluar los efectos

sobre el desarrollo embrional y fetal de la exposición repetida a la

sustancia activa y, concretamente, deberán ser suficientes para:

- determinar los efectos directos e indirectos sobre el desarrollo embrional

y fetal de la exposición a la sustancia activa;

- determinar cualquier toxicidad maternal;

- establecer la relación entre las respuestas observadas y la dosis, tanto

en la hembra como en su descendencia;

- determinar los cambios de los síntomas y manifestaciones tóxicas

observadas, y

- establecer el NOAEL.

Asimismo, los ensayos deberán proporcionar información adicional sobre el

aumento de los efectos tóxicos generales en las hembras gestantes.

Circunstancias en las que se exigen

Los ensayos de teratogenicidad deberán realizarse siempre.

Condiciones en las que deben realizarse los ensayos

Se deberá determinar la teratogenicidad por vía oral en la rata y en el

conejo. Se deberá informar por separado de las malformaciones y variaciones.

En el informe se deberá recoger un glosario de terminología y principios de

diagnóstico de todas las malformaciones y variaciones.

Directrices para la realización del ensayo

Los ensayos deberán llevarse a cabo con arreglo a la parte B de la Directiva

87/302/CEE (ensayo de teratogenicidad: roedores y no roedores).

5.7. Estudios de neurotoxicidad retardada

Objetivo del ensayo

Los ensayos deberán proporcionar datos para poder evaluar si la sustancia

activa podría provocar neurotoxicidad retardada tras una exposición aguda.

Circunstancias en las que se exigen

Deberán someterse a estos estudios las sustancias similares o de estructuras

afines a las capaces de producir fenómenos de neurotoxicidad retardada, como

los organofosforados.

Directrices para la realización del ensayo

Los ensayos deberán llevarse a cabo con arreglo a la Directriz 418 de la

OCDE.

5.8. Otros estudios toxicológicos

5.8.1. Estudios de toxicidad de los metabolitos mencionados en el punto VII

de la introducción

No será necesario llevar a cabo de manera sistemática estudios adicionales

de sustancias distintas de la sustancia activa.

La necesidad de llevar a cabo estudios adicionales se decidirá caso por

caso.

5.8.2. Estudios adicionales sobre la sustancia activa

En algunos casos puede ser necesario llevar a cabo estudios adicionales para

aclarar determinados efectos observados. Estos estudios podrían incluir los

siguientes aspectos:

- absorción, distribución, excreción y metabolismo;

- potencial neurotóxico;

- potencial inmunotoxicológico;

- otras vías de administración.

Se deberá decidir la necesidad de realizar estudios adicionales, caso por

caso, teniendo en cuenta los resultados disponibles de los estudios

toxicológicos y de metabolismo y de las principales vías de exposición.

Los estudios requeridos deberán diseñarse de manera individual a la vista de

los parámetros concretos que se vayan a investigar y los objetivos que se

deban alcanzar.

5.9. Datos médicos

Cuando se disponga de ellos, y sin perjuicio de lo dispuesto en el artículo

5 de la Directiva 80/1107/CEE del Consejo (4), de 27 de noviembre de 1980,

sobre la protección de los trabajadores contra los riesgos relacionados con

la exposición a agentes químicos, físicos y biológicos durante el trabajo,

se deberán presentar datos prácticos e información relevante para el

reconocimiento de los síntomas de intoxicación y sobre la eficacia de los

primeros auxilios y medidas terapéuticas. Se deberán proporcionar

referencias más específicas para la investigación de antídotos o seguridad

farmacológica mediante la utilización de animales. En su caso, se deberá

investigar e informar de la eficacia de los posibles antídotos.

Cuando se dispone de ellos y si son de la calidad necesaria, los datos y la

información sobre los efectos de la exposición humana a la sustancia son

especialmente valiosos para confirmar la validez de las extrapolaciones

realizadas y las conclusiones extraídas con respecto a los órganos más

sensibles a la sustancia activa, las relaciones dosis-respuesta y la

reversibilidad de los efectos tóxicos. Dichos datos pueden generarse cuando

se haya producido una exposición accidental o profesional.

5.9.1. Vigilancia médica del personal de las instalaciones de fabricación

Se deberán presentar informes sobre los programas de vigilancia de salud

ocupacional, junto con información detallada de la configuración del

programa, la exposición a la sustancia activa y la exposición a otros

productos químicos. Cuando sea posible, dichos informes deberán incluir

datos relevantes sobre el mecanismo de acción de la sustancia activa. Cuando

se disponga de ellos, dichos informes deberán incluir datos de las personas

expuestas en las instalaciones de fabricación o tras la aplicación de la

sustancia activa (por ejemplo, en los ensayos de eficacia).

Se proporcionará la información disponible sobre sensibilización, incluida

la respuesta alergénica de los trabajadores y otras personas expuestas a la

sustancia activa, y se deberán recoger, en su caso, todos los datos

relevantes sobre los casos de hipersensibilidad. La información

proporcionada incluirá detalles sobre frecuencia, nivel y duración de la

exposición, síntomas observados y otros datos clínicos relevantes.

5.9.2. Observación directa, por ejemplo, casos clínicos e intoxicaciones

Se deberán presentar, junto con los informes de todo estudio de seguimiento

llevado a cabo, los informes existentes en la documentación publicada

relativos a los casos clínicos y a los casos de intoxicación, tanto sean de

revistas técnicas como de informes oficiales. Dichos informes deberán

recoger descripciones completas sobre la naturaleza, nivel y duración de la

exposición, así como de los síntomas clínicos observados, los primeros

auxilios y las medidas terapéuticas aplicadas y las medidas y observaciones

realizadas. No se aceptará la información resumida.

Dicha documentación, si contiene suficientes detalles, puede ser

especialmente valiosa para confirmar la validez de las extrapolaciones de

los datos de animales al hombre y para identificar efectos adversos

inesperados que son específicos para el ser humano.

5.9.3. Observaciones sobre la exposición de la población en general y

estudios epidemiológicos cuando procedan

Los estudios epidemiológicos son especialmente valiosos y deberán

presentarse cuando se disponga de ellos, se vean apoyados por datos sobre

niveles y duración de la exposición y se hayan llevado a cabo siguiendo

normas reconocidas (5).

5.9.4. Diagnóstico de la intoxicación (determinación de la sustancia activa,

metabolitos), síntomas específicos de intoxicación, pruebas clínicas

Se deberá proporcionar una descripción detallada de los síntomas clínicos y

de los de intoxicación, incluidos los primeros indicios y síntomas, e

información detallada sobre los ensayos clínicos útiles para diagnosticar,

si se dispone de ella; asimismo, se deberán recoger los períodos de tiempo

relacionados con la ingestión, la exposición cutánea o la inhalación de

distintas cantidades de la sustancia activa.

5.9.5. Tratamiento propuesto: primeros auxilios, antídotos, tratamiento

médico

Se deberán indicar los primeros auxilios que deberán proporcionarse en caso

de intoxicación (real o presunta) y en el caso de contaminación de los ojos.

Se detallarán los tratamientos terapéuticos que se deben utilizar en caso de

intoxicación o contaminación de los ojos, así como el empleo de antídotos,

si existieran. Se proporcionará información basada en la experiencia

práctica, si existe y se dispone de ella, y, en los demás casos, información

teórica sobre la eficacia de los tratamientos alternativos, en su caso. Se

deberán describir las contraindicaciones asociadas con determinados

tratamientos, especialmente las relacionadas con problemas médicos generales

y enfermedades crónicas.

5.9.6. Efectos previsibles de la intoxicación

Si se conocen, se describirán los efectos previsibles de la intoxicación y

la duración de los mismos, y se deberá indicar la repercusión de:

- el tipo, nivel y duración de la exposición o ingestión, y

- distintos períodos de tiempo entre la exposición o la ingestión y el

comienzo del tratamiento.

5.10. Resumen de la toxicidad en los mamíferos y evaluación global

Se deberá presentar un resumen de todos los datos e información

proporcionados en los apartados 5.1 y 5.10, y se incluirá una evaluación

detallada y crítica de dichos datos en el contexto de los criterios y

directrices relevantes de evaluación y toma de decisiones, con particular

referencia a los riesgos que pueden surgir para el hombre y los animales, y

la amplitud, calidad y fiabilidad de los datos básicos.

En su caso, deberá discutirse la importancia de los datos presentados para

la evaluación del perfil toxicológico de la sustancia activa fabricada, en

función de los hallazgos con respecto al perfil analítico de los lotes de la

sustancia activa (punto 1.11) y de todo estudio extrapolable realizado

[inciso iv) del apartado 5].

En función de la evaluación de los datos básicos, y de los criterios y

directrices de toma de decisiones pertinentes, se deberá presentar una

justificación de los NOAEL propuestos para cada uno de los estudios.

A partir de estos datos, se deberán presentar propuestas científicamente

justificadas para establecer la ADI y los AOEL de la sustancia activa.».

(1) DO nº L 133 de 30. 5. 1988, p. 1.

(2) DO nº L 383 A de 29. 12. 1992, p. 1.

(3) Sistema normalizado de nomenclatura y criterios de diagnóstico:

directrices de patología toxicológica.

(4) DO nº L 327 de 3. 12. 1980, p. 8.

(5) Directrices de las prácticas epidemiológicas correctas para la

investigación profesional y del medio ambiente elaboradas por el Grupo de

Trabajo epidemiológico de la Asociación de fabricantes de productos

químicos, dentro del proyecto piloto de 1991 del Centro de información de

recursos epidemiológicos (ERIC: Epidemiology Resource and Information

Center).

ANEXO II

«7. ESTUDIOS TOXICOLOGICOS

Para poder evaluar correctamente la toxicidad de los preparados, conviene

disponer de datos suficientes sobre la toxicidad aguda, la irritación y la

sensibilización de la sustancia activa. Si fuera posible, convendría

presentar información suplementaria sobre el modo de acción tóxica, las

características toxicológicas y todos los demás aspectos toxicológicos de la

sustancia activa.

En relación con la influencia que pueden tener las impurezas y otros

componentes en el comportamiento toxicológico, es fundamental que por cada

estudio presentado se facilite una descripción detallada (especificación)

del material empleado. Los ensayos se realizarán utilizando el producto

fitosanitario que vaya a autorizarse.

7.1. Toxicidad aguda

Los estudios, datos e información que se faciliten y evalúen deberán bastar

para poder identificar los efectos de una sola exposición al producto

fitosanitario y, en particular, para determinar o indicar:

- la toxicidad del producto fitosanitario,

- la toxicidad del producto fitosanitario relativa a la sustancia activa,

- la duración y las características de su efecto, así como una información

completa sobre cambios de comportamiento y posibles observaciones

patológicas principales en el examen post mortem.

- cuando sea posible, el modo de acción tóxica, y

- el peligro relativo de las diferentes vías de exposición.

Aunque debe hacerse hincapié en el cálculo de la gama de toxicidad que hay

en juego, la información que se obtenga debe permitir también clasificar el

producto fitosanitario con arreglo a la Directiva 78/631/CEE del Consejo. La

información obtenida mediante los ensayos de toxicidad aguda es

especialmente valiosa para evaluar los peligros que pueden surgir en caso de

accidente.

7.1.1. Oral

Circunstancias en que se exige

Deberá realizarse siempre un ensayo de toxicidad oral aguda, a menos que el

solicitante pueda justificar, a satisfacción de la autoridad competente, que

puede acogerse al apartado 2 del artículo 3 de la Directiva 78/631/CEE del

Consejo.

Directrices para la realización del ensayo

El ensayo debe realizarse de acuerdo con el método B 1 o B 2 bis de la

Directiva 92/69/CEE.

7.1.2. Absorción por vía cutánea

Circunstancias en las que se exige

Deberá realizarse siempre un ensayo de toxicidad percutánea, a menos que el

solicitante pueda justificar, a satisfacción de la autoridad competente, que

puede acogerse al apartado 2 del artículo 3 de la Directiva 78/631/CEE.

Directrices para la realización del ensayo

El ensayo deberá realizarse de acuerdo con el método B 3 de la Directiva

92/69/CEE.

7.1.3. Inhalación

Objetivos del ensayo

El ensayo servirá para comprobar la toxicidad por inhalación que produce en

las ratas el producto fitosanitario o el humo que desprenda.

Circunstancias en las que se exige

El ensayo deberá realizarse cuando el producto fitosanitario:

- sea un gas o un gas licuado,

- sea un preparado que genere un humo o fumigante,

- se utilice con un equipo de nebulización,

- sea un preparado que desprenda vapor,

- sea un aerosol,

- sea un polvo que contenga una proporción importante de partículas de

diámetro 50µ (> 1 % en peso),

- se aplique desde una aeronave, si existe riesgo de inhalación,

- contenga una sustancia activa con una presión de vapor > 1 x 10-2 Pa y se

vaya a utilizar en espacios cerrados, tales como almacenes o invernaderos,

- se vaya a aplicar de tal modo que genere una proporción considerable de

partículas o gotitas de diámetro 50µ (> 1 % en peso).

Directrices para la realización del ensayo

El ensayo deberá realizarse de acuerdo con el método B 2 de la Directiva

92/69/CEE.

7.1.4. Irritación cutánea

Objetivos del ensayo

El ensayo deberá indicar la capacidad de irritación cutánea del producto

fitosanitario y la posible reversibilidad de los efectos observados.

Circunstancias en las que se exige

La capacidad de irritación cutánea del producto fitosanitario deberá

determinarse excepto cuando sea probable, como se indica en la directriz del

ensayo, que se produzcan efectos graves o que no se produzca ningún efecto.

Directrices para la realización del ensayo

El ensayo deberá realizarse de acuerdo con el método B 4 de la Directiva

92/69/CEE.

7.1.5. Irritación ocular

Objetivos del ensayo

El ensayo deberá indicar la capacidad de irritación ocular del producto

fitosanitario y la posible reversibilidad de los efectos observados.

Circunstancias en las que se exige

Los ensayos de irritación ocular deberán realizarse, excepto cuando sea

probable que afecten gravemente a los ojos, tal como se indica en las

directrices de ensayo.

Directrices para la realización del ensayo

El ensayo deberá realizarse de acuerdo con el método B 5 de la Directiva

92/69/CEE.

7.1.6. Sensibilización cutánea

Objetivos del ensayo

El ensayo deberá proporcionar suficiente información para determinar la

capacidad del producto fitosanitario para provocar reacciones de

sensibilización cutánea.

Circunstancias en las que se exige

Los ensayos deberán realizarse excepto cuando se sepa que la sustancia o

sustancias activas o los componentes tienen propiedades sensibilizantes.

Directrices para la realización del ensayo

Los ensayos deberán realizarse de acuerdo con el método B 6 de la Directiva

92/69/CEE.

7.1.7. Estudios suplementarios para combinaciones de productos

fitosanitarios

Objetivos del ensayo

En algunos casos tal vez sea necesario realizar los estudios mencionados en

los puntos 7.1.1 a 7.1.6 con combinaciones de productos fitosanitarios,

cuando la etiqueta del producto incluya instrucciones para la utilización

del producto fitosanitario con otros productos fitosanitarios y/o con

coadyuvantes en mezclas. La necesidad de realizar estudios suplementarios se

decidirá caso por caso, teniendo en cuenta los resultados de los estudios

sobre toxicidad aguda de los diferentes productos fitosanitarios, la

posibilidad de exposición a la combinación de productos en cuestión y la

información disponible sobre esos productos u otros similares o la

experiencia práctica adquirida con ellos.

7.2. Datos sobre la exposición

7.2.1. Exposición del usuario

Los riesgos que corren quienes utilizan productos fitosanitarios dependen de

las propiedades físicas, químicas y toxicológicas de éstos, del tipo de

producto (sin diluir o diluido), de la vía de exposición y del grado y

duración de ésta. Se deberá obtener y facilitar información suficiente para

poder determinar el alcance de la exposición a la sustancia o sustancias

activas o a los componentes toxicológicamente relevantes del producto

fitosanitario que probablemente se produzca en las condiciones de

utilización propuestas. Dicha información deberá ser también el punto de

partida para la selección de las medidas de protección adecuadas, entre

ellas el equipo de protección personal que deban utilizar los usuarios y que

deberá mencionarse en la etiqueta.

7.2.1.1. Cálculo de la exposición del usuario

Objetivos

Se realizará un cálculo, utilizando un modelo adecuado cuando se disponga de

él, para poder determinar la exposición a la que probablemente estará

sometido el usuario en las condiciones de utilización propuestas.

Circunstancias en las que se exige

El cálculo de la exposición a la que está sometido el usuario deberá

realizarse siempre.

Condiciones en las que debe realizarse

Se realizará un cálculo por cada método y equipo de aplicación que se haya

propuesto utilizar con el producto fitosanitario, teniendo en cuenta los

requisitos derivados de la aplicación de las disposiciones de clasificación

y etiquetado de la Directiva 78/631/CEE para el manejo del producto diluido

o sin diluir, así como los diferentes tipos y dimensiones de los recipientes

que se vayan a emplear, las mezclas, las operaciones de recargado, la

aplicación del producto fitosanitario, las condiciones climáticas y, cuando

proceda, la limpieza y el mantenimiento periódico del equipo de aplicación.

Se hará un primer cálculo suponiendo que el usuario no utiliza ningún equipo

de protección personal.

Cuando se considere conveniente se realizará un segundo cálculo suponiendo

que el usuario utiliza un equipo protector eficaz, fácil de obtener y de

manejar. Cuando en la etiqueta se mencionen medidas de protección, éstas se

tendrán en cuenta al realizar el cálculo.

7.2.1.2. Determinación de la exposición del usuario

Objetivos del ensayo

El ensayo deberá proporcionar datos suficientes para poder determinar la

exposición a la que probablemente estará sometido el usuario en las

condiciones de empleo propuestas.

Circunstancias en que se exige

Los datos reales de exposición correspondientes a la vía o vías de

exposición relevantes deberán indicarse cuando la evaluación de riesgos

indique que puede superarse un valor límite relacionado con la salud. Dichos

datos deberán facilitarse, por ejemplo, cuando los resultados del cálculo de

la exposición del usuario a que se refiere el punto 7.2.1.1 pongan de

manifiesto que:

puede(n) superarse el(los) nivel(es) aceptable(s) de exposición del usuario

(AOEL) establecidos al incluir la sustancia o sustancias activas en el Anexo

I, y/o

- pueden superarse los valores límite establecidos para la sustancia activa

y/o para los compuestos toxicológicamente relevantes del producto

fitosanitario, fijados de conformidad con la Directiva 80/1107/CEE sobre la

protección de los trabajadores contra los riesgos relacionados con la

exposición a agentes químicos, físicos y biológicos durante el trabajo, y

con la Directiva 90/394/CEE del Consejo, de 28 de junio de 1990, relativa a

la protección de los trabajadores contra los riesgos relacionados con la

exposición a agentes carcinógenos durante el trabajo (1).

Los datos reales de la exposición también deberán facilitarse cuando no se

disponga de un modelo de cálculo adecuado o de los datos necesarios para

realizar el cálculo a que se refiere el punto 7.2.1.1.

Cuando la vía de exposición más importante sea la dérmica, una alternativa

útil para conseguir datos con los que afinar el cálculo a que se refiere el

punto 7.2.1.1 podrá ser la realización de un ensayo de absorción dérmica o

la utilización de los resultados de un estudio dérmico subagudo, en caso de

que no se disponga ya de ellos.

Condiciones en las que debe realizarse el ensayo

El ensayo deberá realizarse en condiciones de exposición realistas teniendo

en cuenta las condiciones de uso propuestas.

7.2.2. Exposición de personas ajenas a la utilización de los productos

Durante la aplicación de los productos fitosanitarios pueden resultar

expuestas personas ajenas a su utilización. Deberán facilitarse datos

suficientes que permitan llevar a cabo una selección de las condiciones de

utilización adecuadas, entre ellas la exclusión de las personas ajenas a la

utilización de los productos de las zonas en las que éstos vayan a emplearse

y las distancias de separación.

Objetivos del cálculo

Se realizará un cálculo, utilizando un modelo adecuado cuando se disponga de

él, para poder determinar la exposición a la que probablemente estarán

sometidas las personas ajenas a la utilización de los productos en las

condiciones de usos propuestas.

Circunstancias en las que se exige

El cálculo de la exposición de las personas ajenas a la utilización de los

productos deberá realizarse siempre.

Condiciones en las que debe realizarse el cálculo

Deberá realizarse un cálculo de la exposición de las personas ajenas a la

utilización de los productos por cada tipo de método de aplicación, dando

por supuesto que aquéllas no utilizan ningún equipo de protección personal.

La determinación de la exposición tipo de las personas ajenas a la

utilización de los productos podrá exigirse cuando los cálculos aproximados

indiquen que hay motivos de preocupación.

7.2.3. Exposición de los trabajadores

Los trabajadores pueden resultar expuestos tras la aplicación de productos

fitosanitarios, al entrar en campos o instalaciones que hayan sido tratados

o al manipular vegetales o productos vegetales tratados en los que queden

residuos. Deberá facilitarse la información suficiente que permita

seleccionar medidas de protección adecuadas, incluidos los períodos de

espera y de reingreso.

7.2.3.1. Cálculo de la exposición de los trabajadores

Objetivos

Se realizará un cálculo, utilizando un modelo adecuado cuando se disponga de

él, para poder determinar la exposición a la que probablemente estarán

sometidos los trabajadores en las condiciones de empleo propuestas.

Circunstancias en las que se exige

El cálculo de la exposición de los trabajadores deberá realizarse siempre.

Condiciones en las que debe realizarse el cálculo

Deberá realizarse un cálculo de la exposición de los trabajadores por cada

cultivo y cada tarea que vaya a realizarse.

Se realizará un primer cálculo utilizando los datos disponibles sobre la

exposición previsible, suponiendo que el trabajador no utiliza ningún equipo

de protección personal.

Cuando se considere conveniente se realizará un segundo cálculo suponiendo

que el usuario utiliza un equipo protector eficaz, fácil de obtener y de

manejar.

Cuando se crea conveniente se efectuará un nuevo cálculo utilizando los

datos obtenidos sobre la cantidad de residuos que puede desprenderse en las

condiciones de uso propuestas.

7.2.3.2. Determinación de la exposición de los trabajadores

Objetivos del ensayo

El ensayo deberá proporcionar suficientes datos para poder evaluar la

exposición a la que probablemente estará sometido el trabajador en las

condiciones de uso propuestas.

Circunstancias en las que se exige

Los datos reales de exposición correspondientes a la vía o vías de

exposición relevantes deberán indicarse cuando la evaluación de riesgos

indique que puede superarse un valor límite relacionado con la salud. Dichos

datos deberán facilitarse, por ejemplo, cuando los resultados del cálculo de

la exposición de los trabajadores a que se refiere el punto 7.2.3.1 pongan

de manifiesto que:

- puede superarse el(los) nivel(es) aceptable(s) de exposición del usuario

(AOEL) establecido(s) al incluir la sustancia o sustancias activas en el

Anexo I, y/o

- pueden superarse los valores límite establecidos para la sustancia activa

y/o para los compuestos toxicológicamente relevantes del producto

fitosanitario, fijados de conformidad con las Directivas 80/1107/CEE y

90/394/CEE del Consejo.

Los datos reales de la exposición también deberán facilitarse cuando no se

disponga de un modelo de cálculo adecuado o de los datos necesarios para

realizar el cálculo a que se refiere el punto 7.2.3.1.

Cuando la vía de exposición más importante sea la dérmica, una alternativa

útil para conseguir datos con los que afinar el cálculo a que se refiere el

punto 7.2.3.1 podrá ser la realización de un ensayo de absorción dérmica, en

caso de que no se disponga ya de uno.

Condiciones en que debe realizarse el ensayo

El ensayo deberá realizarse en condición de exposición realistas, teniendo

en cuenta las condiciones de uso propuestas.

7.3. Absorción dérmica

Objetivos del ensayo

El ensayo permitirá determinar la absorción de la sustancia activa y de los

compuestos toxicológicamente relevantes a través de la piel.

Circunstancias en las que se exige

El estudio deberá realizarse cuando la exposición dérmica constituya una vía

de exposición importante y cuando la evaluación de riesgos indique que puede

superarse un valor límite relacionado con la salud. Así, el estudio deberá

efectuarse cuando los resultados del cálculo o de la determinación de la

exposición a la que estará sometido el usuario, previstos en los puntos

7.2.1.1 y 7.2.1.2, pongan de manifiesto que:

- puede(n) superarse el(los) nivel(es) aceptable(s) de exposición del

usuario (AOEL) establecido(s) al incluir la sustancia o sustancias activas

en el Anexo I, y/o

- pueden superarse los valores límite establecidos para la sustancia activa

y/o para el compuesto o compuestos toxicológicamente relevantes del producto

fitosanitario, establecidos de conformidad con las Directivas 80/1107/CEE y

90/394/CEE del Consejo.

Condiciones en que debe realizarse el ensayo

En principio, deberán facilitarse los datos del ensayo in vivo sobre

absorción realizado en piel en rata. Cuando los resultados del cálculo

efectuado utilizando estos datos incorporando a la evaluación de riesgos

sigan dando indicaciones de una exposición excesiva, podrá ser necesario

llevar a cabo un estudio comparativo sobre absorción realizado in vitro con

piel humana y de rata.

Directrices para la realización del ensayo

Deberán seguirse las instrucciones pertinentes de la directriz 417 de la

OCDE. Puede ser necesario tener en cuenta los resultados de los estudios de

absorción dérmica con la sustancia activa para diseñar los estudios.

7.4. Datos toxicológicos disponibles sobre sustancias no activas

Siempre que esté disponible se deberá enviar, para cada formulante, una

copia de la notificación y de la ficha de los datos de seguridad que se

hayan presentado con arreglo a la Directiva 67/548/CEE y a la Directiva

91/155/CEE de la Comisión (2), de 5 de marzo de 1991, por la que se definen

y fijan, en aplicación del artículo 10 de la Directiva 88/379/CEE del

Consejo, las modalidades del sistema de información específica, relativo a

los preparados peligrosos. Asimismo, será conveniente enviar cualquier otra

información disponible.».

(1) DO nº L 196 de 26. 7. 1990, p. 1.

(2) DO nº L 76 de 22. 3. 1991, p. 35.