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Los continuos avances en el área de los medicamentos suponen una necesaria actualización de los requisitos aplicables a la documentación necesaria para el registro o para el mantenimiento de las condiciones de autorización de los mismos.

Aunque los laboratorios farmacéuticos elaboran la documentación de registro conforme a las Directrices Europeas, se hace necesario, en ciertos casos particulares, disponer del texto europeo en su versión traducida para una mayor difusión. La elaboración de la presente Circular, además permite puntualizar el tipo de modificación que en cada caso debe ser solicitado.

La clasificación y los límites de los disolventes descritos en la Directriz CPMP/ICH de disolventes residuales (CPMP/ICH/283/95) y las ampliaciones posteriores están basados en consideraciones de seguridad. Por tanto, no existen razones por las que estos límites se apliquen solamente a nuevos principios activos y a especialidades nuevas y no a productos ya autorizados.

Esta Circular recoge la propuesta adoptada por el Comité de Especialidades Farmacéuticas sobre el cumplimiento de la Directriz del CPMP sobre disolventes residuales y se apoya en la potestad reconocida del Director de la Agencia Española del Medicamento por el artículo 91.2.c) de la Ley 66/1997, de 30 de diciembre de Medidas Fiscales, Administrativas y del Orden Social y en el artículo 9.4.i) de los Estatutos de la Agencia Española del medicamento aprobados por Real Decreto 520/1999, de 26 de marzo.

Primero. Definición.

La Directriz define disolvente residual como aquellos compuestos químicos orgánicos volátiles que se usan o se producen durante la fabricación de sustancias activas o excipientes o en la preparación de los productos terminados y que no se eliminan completamente por las técnicas de fabricación convencionales

Segundo. Clasificación.

La Directriz clasifica los disolventes en tres categorías:

Disolventes Clase 1: Disolventes que deben ser evitados.

Productos conocidos como cancerígenos para el hombre, productos altamente sospechosos de ser cancerígenos para el hombre y productos peligrosos para el medio ambiente.

Disolventes Clase 2: Disolventes que deben ser limitados.

Productos cancerígenos no genotóxicos en animales o agentes posiblemente causantes de otra toxicidad irreversible, como neurotoxicidad y teratogeneidad. Disolventes sospechosos de producir toxicidad significativa pero reversible.

Disolventes Clase 3: Disolventes con bajo potencial tóxico.

Disolventes con bajo potencial tóxico para el hombre, no es necesario limitar la exposición debido a problemas de seguridad. Estos disolventes tienen un índice de exposición diaria permitida de 50 mg o más por día.

Tercero. Fechas de aplicación.

Las fechas de aplicación de la Directriz CPMP/ICH de disolventes residuales (CPMP/ICH/283/95) son las siguientes:

Especialidad	Fecha
Nueva solicitud de comercialización para una nueva especialidad (conteniendo nueva sustancia activa).	Marzo 1998 (sin período de transición)
Nueva solicitud para especialidades con sustancias activas conocidas).	Julio 2000 (1)
Especialidades autorizadas.	Julio 2000 (1)

(1) Las solicitudes y especialidades autorizadas que a julio de 2000 no se han ajustado a lo indicado en la Directriz Europea que se recoge en la presente Circular, dispondrán del plazo de un mes desde la publicación de la misma para aportar la documentación prevista.

Cuarto. Adecuación.

1. Disolventes Clase 1: Disolventes que deben ser evitados.

Debido a la naturaleza de estos disolventes y de acuerdo con la directriz sólo pueden ser utilizados en casos excepcionales, por lo que el titular de la autorización debe justificar su uso después de julio de 2000. Por ejemplo, indicando que un disolvente alternativo no puede ser utilizado, si bien debe confirmar que los niveles de los disolventes residuales están dentro de los límites establecidos en aquélla. El informe con la justificación para mantener el disolvente clase 1 será considerado una modificación tipo II, subtipo 990.

En el caso en que el disolvente no se ajuste a la Directriz o no exista justificación técnica para mantener su uso, el disolvente deberá ser sustituido otro menos tóxico para ello el titular debe solicitar un cambio de disolvente mediante una modificación tipo I, subtipo 12/14 (para sustancias activas) o tipo I, subtipo 15/17 (para producto terminado).

Se debe tener en cuenta el hecho que la solicitud de modificación tipo I, sólo será aplicable cuando el cambio de disolvente no produzca un impacto potencial en las propiedades fisico-químicas del principio activo o del producto terminado. En cualquier otro caso se debe solicitar una modificación tipo II.

2. Disolventes Clase 2: Disolventes que deben ser limitados.

Para este tipo de disolventes la Directriz describe las siguientes situaciones:

2.1 Tanto la sustancia activa como los excipientes cumplen con los límites establecidos en la Directriz (situación 1). En este caso, la especialidad cumple automáticamente y el titular no tiene que tomar medidas al respecto.

2.2  La sustancia activa y/o los excipientes no cumplen con los límites establecidos. En este caso, el titular debe notificarlo y justificarlo a la AEM.

a) Si el producto terminado cumple con los límites establecidos de acuerdo a la situación 2 establecida en la Directriz, se deberá solicitar una modificación tipo I, subtipo 17.

b) Si el producto terminado no cumple con los límites establecidos:

b1) El titular debe justificar los límites por ejemplo: uso tópico, tratamiento de corta duración, etc., a través de una modificación tipo II, subtipo 990

b2) El titular deberá solicitar un cambio de disolvente a uno de Clase 2 ó 3 (Modificación Tipo I, Subtipo 12/14 (para sustancias activas) o tipo I, subtipo 15/17 (para producto terminado).

Se debe tener en cuenta el hecho que la solicitud de modificación tipo I, sólo será aplicable cuando el cambio de disolvente no produzca un impacto potencial en las propiedades fisico-químicas del principio activo o del producto terminado. En cualquier otro caso se debe solicitar una modificación tipo II.

3. Disolventes Clase 3: Disolventes con bajo potencial tóxico.

Para esta categoría de disolvente no es necesario presentar notificación en el caso que las cantidades sean de 50 mg/día o 0,5 por 100 (según la situación 1 descrita en la Directriz). Para cantidades superiores, que podrían ser aceptables dependiendo de la capacidad de fabricación y las GMP, el titular deberá presentar una modificación tipo I, subtipo 14.

Madrid, 28 de marzo de 2001.–La Directora de la Agencia, M.^a Victoria de la Cuesta García.